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ver também INTEGRAL ELÍPTICO DO PRIMEIRO TIPO, EL-INTEGRAL LÍPTICO DO SEGUNDO TIPO, VALOR SINGULAR IN-TEGRICO ELLÍPTICO, FUNÇÃO ELLIPTICA DE LAMBDA Referências Borwein, J. Nat. Neste momento, por exemplo, Tarzan está balançando em uma videira sobre um rio infestado de crocodilo a uma velocidade de 13.
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R & eacute; unis & agrave; Yaound & eacute; ce mardi 16 janeiro 2018, os membros da Ligue de futebol profissional do Cameroun ai d e eacute; cid & eacute; D & # 39; un novo relatório de campeonatos Elite One et Elite Two. As principais razões são a ordem técnica-administrativa com os difíceis e e. 85.
Nigéria 0-0 Ruanda: festas de avant.
Salisu Yusuf (entra & icirc; neur du Nig & eacute; ria) & laquo; Sobre respeitosa todas as festas e quimicas, é o que você está procurando. Il faut faire tr & egrave; atenção & agrave; Tous les & eacute; quipes. Nous n & rsquo; temos pas d & rsquo; objective pr & eacute; cis. On va aborder les matchs au fur et & agra. 489.
La Lybie se balade face à Guinée Equatoriale.
La s & eacute; lection libyenne s & rsquo; est impos & eacute; e lundi, au grand stade de Tanger face & agrave; La Guin & eacute; e Equatoriale sur le score sans appel de trois buts & agrave; z & eacute; ro. La Guin & eacute; e Equatoriale, qui particippe pour la premi & egrave; re fois au CHAN Total, n & rsquo; a pas p. 704.
Zambie-Ouganda: declarações d'avant-match.
Wedson Nyirenda (entra & icirc; neur Zambie) & laquo; L & # 39; & eacute; quipe est pr & ecirc; te pour l & # 39; ouverture du tournoi contre l Oñanda dimanche. Em um disput & eacute; Un match face amical e agrave; Orlando Pirates (club sud-africain) avant de venir aqui. Les joueurs são l & agrave; ver mais. 534.
Côte d 'Ivoire - Namibie: declarações de vanguarda.
Ibrahim Kamara (entra & icirc; neur, C & ocirc; te d & # 39; Ivoire) & laquo; Nós temos eu uma boa pr & eacute; paration pour le tournoi. Em um começo e eacute; notre pr & eacute; paration & agrave; Abidjan pour la poursuite ensuite em Tunisie. Nós temos trabalho e eacute; Tr & egrave; s dur, mais je pense qu & rsquo ;. 391.
Nantes 0-1 PSG: Arbitre fou, Ca se passe devant Mbappé!
Tony Chapron est rentr & eacute; dans les annales du football. L & # 39; arbitre du match Nantes (5 & egrave; me) - Paris SG (1er) disput & eacute; dimanche fut tout simplement a vedette de la rencontre. Et pour cause, il a tent & eacute; de tacler un joueur nantais qui l & # 39; avait fait tr & eacute; bucher quelque.
CHAN Total 2018 (Maroc-Guinée): primeira sessão de preparação da equipe nacional.
La s & eacute; lection nationale des players locaux a efetuar; eacute; A premissa e a gravidade; re s & eacute; ance de pr & eacute; paration en pr & eacute; vision du match face & agrave; La Guin & eacute; e pr & eacute; vu mercredi próximo para a conta do 2e jornal e jornal; e du groupe A du 5e championnat d & # 39; Afrique des.
Abdelilah El Hafidi melhor jogador do jogo Maroc-Mauritanie.
La Conf e eacute; d & eacute; ração africaine de football (CAF), um d & eacute; sign & eacute; Abdelilah Hafidi como l & # 39; homme du match Maroc-Mauritanie (4-0) disput & eacute; samedi soir & agrave; Casablanca et comptant pour la premi & egrave; re jornal e eacute; e du groupe A de la 5e & eacute; dition du championnat.

Nos atividades.
LES ACTIVITES PROPOSTAS SUR LE CENTER:
Nossas atividades estão disponíveis em diferentes formas:
Les activités scientifiques.
Les activités manuelles.
Les activités «natureza»
Les activités «environnement»
Les activités de plein air.
Dans toutes ces thématiques nous avons diversos objetivos que permitem a abertura dos filhos sobre ce qui va les autourer pendant toute cette semana de classe verte.
Nós temos des atividades organizadas por os animadores do centro e das atividades em autonomia completa.
Você pode fazer uma sugestão para pedir um animador para uma atividade que possa ver em autonomia como o curso de orientação, o jogo de «mot mystère» ou o rallye foto de Mont-Louis.
DECLINAISON DES ACTIVITES.
Atelier énergie Solaire.
Atelier spécifique à l'énergie du soleil, les enfants, et ainsi de suite, la puissance du rayonnement solaire aux travers d'expériences diverses.
Cellules solaires et hélices.
Atelier énergies renouvelables.
Este atelier regroupe toutes les énergies que nous utilizamos no centro do Cambre d'Aze comme le soleil, l'eau ou le vent.
Les expériences sont nombreuses!
Conduite d'eau forcée.
Quatro solaire e miroir «côncava»
Atelier spécifique à l'énergie de l'eau, ou nous pourrons découvrir les barrages, les conduites d'eau forcée, l'énergie hydroélectrique au travers d'expériences comme la construction d'un barrage, la mise en ébullition d'une cocote Minimizar a observação de uma fábrica de miniatura hidroelectrique.
É um atelier onde o filho pode encontrar o seu filho no bricolage! Nós construímos conjunto um barco hidrolisador equipado de uma unidade e de uma célula fotovoltaica. Nós apprendrons à couper, scier, coller ou creuser du bois. Cada vez que você estuda e lê os schémas du tableau pour travailler en autonomie sur son hydroglisseur.
(Chaque enfant repartira avec son objet → Supplément de 10€ par enfant)
Les enfants découvriront l'univers fantastique du boulanger au travers de la fabrication de la pâte et l'utilisation du four à pain. Chaque enfant fabriquera son pain et le fera cuir pour le déguster pendant son repas ou pendant son goûter avec pourquoi pas une petite touche de pâte à tartiner.
Nous sommes entourés de milliers d'essences végétales que nous connaissons à peine et qui nous permettront le temps d'une dégustation de découvrir de nouvelles sensations gustatives.. De l'ortie, en passant par le pissenlit jusqu'à la menthe sauvage ou les champignons, les enfants réaliseront une recette comme :
confiture de pissenlit, beignets de consoude, crêpes, cakes ou soupe d'orties, sirop d'épicéa et bien d'autres.
Avant de découvrir la mare, les petits scientifiques devront construire leur matériel et le troubleau et l'outil parfait pour aller fouiller la mare dans ses moindres recoins. Le troubleau est en fait une épuisette destiner à la mare.
Cet atelier peut-être coupler avec l'atelier mare.
Traces et indices « Faune »
Au travers d'une balade aux abords de la station de ski du cambre d'aze nous irons découvrir les traces et indices que peuvent nous laisser les animaux dans leurs gestes quotidiens. De la crotte de renard, aux poils de cerfs ou de sangliers nous partirons à la découvertes de la faune des Pyrénées orientales.
En classe nous pourrons aussi parler de la chaîne alimentaire, des écosystème et des animaux endémiques des PO.
De retour avec nos petits scientifiques nous partons à la découverte de la mare, comment est-elle apparue ? Comment se présente son écosystème ? Quelles sont les petites bêtes qui vivent à l'intérieure de celle-ci ?
Avec les enfants nous procéderons à l'identification de toutes les espèces que nous aurons ramasser, nous présenterons leurs différentes caractéristiques, la chaîne alimentaire de la mare, et bien sur à la fin nous relâcherons tout ce petit monde.
Le centre est entouré de prairies fleuries et de bois où vivent d'innombrables espèces végétales.
Nous découvrirons avec les enfants comment s'organise la végétation en milieu montagnard, comment les fleurs résistent-elles à l'hiver ? Pourquoi est-il aussi important de laisser des prairies riches en diversité ?
Nous pourrons aussi parler de la vie de la plante : reproduction, dissémination des graines, climat.
Qu'est-ce que l'homme en fait ? (usage domestique, alimentation, etc. )
Les enfants pourront aussi réaliser un herbier en identifiant les différentes plantes ramassées.
La découverte du milieu montagnard se fait grâce à une ballade autour du centre dans le village de Saint-Pierre-Dels-Forcats et sur un chemin de randonnée.
Avec les enfants nous découvrirons l'architecture des Pyrénées orientales et la nature environnante.
Mais nous aborderons aussi l'homme à la montagne, pourquoi l'homme est t-il venu s'installer dans un milieu hostile comme celui-ci ? Quelles sont les intérêts de la vie à la montagne ? Quels sont les nouveaux loisirs de la montagne ? Et bien d'autres questions auxquelles nous pourrons répondre.
Pendant cet atelier la neige sera étudiée sous toutes les coutures. Comment apparaît-elle ? Quelle est sa consistance ? Quels dangers représente-elle ?
Nous irons aussi dehors à la rencontre de la neige pour fabriquer des constructions, des igloos et observer les différents types de neiges que nous pouvons rencontrer.
La journée buissonnière se déroule sur la route du lac des Bouillouses dans un endroit protégé et préservé.
Nous découvrirons la cuisine trappeur (au feu de bois) et chaque enfant participera au repas en confectionnant son plat (Saucisse, pomme de terre avec oignons, poivrons et huile d'olive. ).
Le matin les enfants joueront dans ce « petit paradis » à des jeux de pleins airs (gamelle, douanier contrebandier, prise de drapeaux. ) et l'après-midi plusieurs activités sont possibles comme la ballade en forêt, la découverte des zones humides ou l'étude du pastoralisme.
Atelier orientation puis course d'orientation.
Quoi de plus important que l'orientation lorsque l'on est un enfant. Nous partirons à la découverte de la boussole, des cartes, des repères dans l'espace(points cardinaux et soleil).
De la lecture de cartes ou de plans en passant par la boussole et le soleil, les enfants réaliseront une course ou un jeu d'orientation pour mettre en avant tout ce qu'ils auront acquis.
Jeu de plein air souvent réalisé lors de la journée buissonnière.
Jeux (Kinball, Tchoukball, Parachute, etc. ) (INDISPONIBLE)
Jeu d'orientation et de devinettes autour du centre. Les enfants sont répartis en équipes et doivent en autonomie reconstituer le mot mystères à l'aide des indices (plan)
Rallye photo à Mont-Louis.
Atelier disponible en dehors de l'atelier orientation.
C'est une course d'orientation traversant le village de Saint-Pierre-Dels-Forcats qui permet de découvrir les alentours.
Visite du four de solaire de Mont-Louis.
Visite de la citadelle de Mont-Louis ou de Fort Libéria à Villefranche.
Visite des grottes des Canalettes ou de Fontrabiouse.
Visite de la ferme pédagogique ou de la bergerie.
Bains chauds de Saint-Thomas, de Llo ou de Dorres.
Transports en petit train jaune.
Chien de traîneau.
Commentaires (80)
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79. Druot Véronique 21/05/2017.
80. CAILLOT 22/03/2018.
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Cancer de la Prostate - Partie 2.
Atteinte métastatique ganglionnaire régionale N1 Cancer de la prostate au stade métastatique M1a, b, c L'échec thérapeutique Cancers de la prostate hormono-indépendants et hormono-résistants Recommandations de suivi du cancer de la prostate Les comptes rendus synoptiques anatomo-pathologiques pour le cancer de la prostate Références.
Atteinte métastatique ganglionnaire régionale N1.
Les recommandations émises en 2004 restent valables pour 2007. L'attitude thérapeutique dépend des circonstances conduisant au diagnostic d'atteinte ganglionnaire métastatique (1,2).
1. Devant une forte présomption de stade N1 (imagerie ou lors du bilan de stadification initial)
- Le choix d'un traitement hormonal d'emblée est justifié car il n'y a pas de preuve qu'un traitement radical (chirurgical) associé &um tumulo; l'hormonothérapie apporte un bénéfice au patient (Niveau de preuve III-2).
- Une confirmation histologique de la nature pN1 par lymphadénectomie étendue menée isolément est indiquée si le patient est jeune et en bon état général avec une tumeur classée T1-T2 M0, dans l'hypothèse d'un traitement chirurgical à visée curative (pN0 ou micro-métastase à l'examen anatomopathologique définitif) (Niveau de preuve III-2).
2. Devant une atteinte ganglionnaire de découverte anatomopathologique.
Lorsqu'une procédure de prostatectomie totale est engagée, le diagnostic de stade pN1 repose sur les constatations de l'examen extemporané. La décision de poursuivre ou non l'intervention dépend de l'aspect macroscopique des aires ganglionnaires et du degré d'envahissement histologique du prélèvement. Cependant, les conditions de l'examen extemporané ne sont jamais optimales et se prêtent mal à une évaluation précise.
- Il est recommandé d'arrêter la procédure devant la confirmation d'un pN1 (Niveau de preuve IV-2).
- La prostatectomie est cependant optionnelle si l'atteinte ganglionnaire est limitée (< 2 ganglions microscopiques) (Niveau de preuve III-2).
Un traitement hormonal en cas de N1, adjuvant précoce en cas de pN1 (et concomitant si radiothérapie) est recommandé (Niveau de preuve II) (1-4). L'impact des effets secondaires de l'hormonothérapie sur la qualité de vie doit être pris en compte et un traitement différé est une option thérapeutique envisageable (Niveau de preuve IV-2). Dans ce cas, aucun seuil de PSA n'est clairement défini à partir duquel il conviendrait de commencer l'hormonothérapie. La prise en compte du temps de doublement du PSA (TD PSA) est ici intéressante du fait de sa corrélation avec le risque de décès spécifique (5). Un schéma décisionnel intégrant le TD PSA a été récemment proposé par D'AMICO (6) :
- PSA-DT < 6 mois Protocole Chimio-Hormonothérapie.
- PSA-DT 6-12 mois Hormonothérapie.
- PSA-DT > 12 mois Hormonothérapie à partir d'une valeur de PSA > &um tumulo; 10 ng/ml.
Il n'y a pas de standard pour la prise en charge thérapeutique devant une suspicion d'atteinte ganglionnaire après bilan d'extension.
Le choix thérapeutique est ouvert :
1. Si, chez un patient jeune, T1-T2 M0 (espérance de vie > 10 ans), une intention curative demeure, une lymphadénectomie étendue est recommandée :
- Prostatectomie envisageable , lymphadénectomie étendue (voie ouverte ou laparoscopique) isolément dans un premier temps ou synchrone (avec examen extemporané) s'il est prévu de ne pas réaliser de prostatectomie totale en cas de confirmation de l'envahissement ganglionnaire ou de procéder à la prostatectomie totale à la seule condition que l'envahissement ganglionnaire soit minime (≤ à 2 ganglions microscopiques).
- Radiothérapie envisageable , lymphadénectomie étendue par voie laparoscopique (ou ouverte) isolément dans un premier temps, s'il est envisagé en cas de stade pN1, soit une extension du champ d'irradiation aux ganglions pelviens, soit de ne pas réaliser de radiothérapie.
2. Radiothérapie prostatique et ganglionnaire pelvienne associée à une hormonothérapie (sans lymphadénectomie préalable).
4. Surveillance-traitement différé. Patient asymptomatique si c'est son choix (utiliser le TD PSA pour modifier l'attitude).
Il n'y a pas de standard pour la prise en charge thérapeutique devant une tumeur T1-2 avec curage ganglionnaire positif.
- Prostatectomie totale, si l'envahissement ganglionnaire est minime et microscopique (≤ 2 ganglions).
- Radiothérapie externe de la loge et du pelvis (N+ confirmé après curage mené isolément).
- Hormonothérapie adjuvante dans les deux options précédentes.
- Surveillance-traitement différé. Patient asymptomatique si c'est son choix (PSA-DT).
Cancer de la prostate au stade métastatique M1a, b, c.
Le stade métastatique (M1) se caractérise par une médiane de survie globale de 28 à 53 mois avec seulement 7% des patients traités par hormonothérapie encore en vie à 10 ans. Le taux de survie est fonction du PSA initial, du score de Gleason, du volume métastatique et de la présence ou non de symptômes notamment osseux (1, 2).
Place de l'hormonothérapie.
Le traitement hormonal est recommandé en première intention au stade métastatique (Niveau de preuve I) (3) il peut être réalisé par un analogue de la LHRH ou une castration chirugicale.
Quatre questions demeurent débattues :
- L'intérêt d'un blocage androgénique complet par rapport à la castration seule.
- L'intérêt d'une monothérapie par anti-androgènes non stéroidiens.
- Le traitement hormonal peut-il être différé ?
- L'intérêt d'un traitement intermittent par rapport à un traitement continu.
1. Blocage androgénique complet ou castration seule ?
La castration réduit de 95% le taux de testostérone sérique, les 5% restants étant d'origine surrénalienne. La question est de savoir s'il existe un avantage à associer de façon prolongée à la castration chimique ou chirurgicale, les anti-androgènes en raison de la sécrétion surrénalienne persistante. Il apparaît que sur un suivi de 5 ans minimal un blocage androgénique complet offre un léger avantage en survie spécifique (inférieur à 5%) par rapport à une monothérapie par castration seule (Niveau de preuve I) (1-7). Ce bénéfice en survie est limité aux patients sous anti-androgènes non stéroidiens et n'est observable qu'au terme de cinq ans. Pour ces raisons, le blocage androgénique complet ne parait pas justifié systématiquement en pratique courante, en dehors du premier mois de traitement pour limiter le risque de « flare up » (3) (Niveau de preuve IV-2). De plus, il représente un surcoût financier élevé et la morbidité du blocage androgénique complet est plus lourde (1, 3).
2. Monothérapie par anti-androgènes non stéroidiens.
Cette option reste formellement déconseillée en cas de maladie métastatique avancée (Niveau de preuve II) (3). Ce traitement peut être optionnel chez un homme jeune, asymptomatique, avec un volume tumoral métastatique limité (PSA < à 100 ng/ml, peu de sites métastatiques) et désireux de préserver une sexualité (8). Les bénéfices de cette modalité thérapeutique en terme de morbidité restent discutés (Niveau de preuve II) (9).
L'adjonction de finastéride aux anti-androgènes non stéroidiens est en cours d'évaluation (10-12). Une étude rapporte des résultats à long terme suggérant que l'association finastéride flutamide peut induire une période d'hormono-sensibilité supérieure à 4 ans (12) (Niveau de preuve II). Selon les séries, 55 à 86% des patients préserveraient leur sexualité.
3. Le traitement hormonal peut-il être différé ?
L'instauration immédiate d'un traitement hormonal, dès lors que l'extension métastatique est prouvée, est recommandée (Niveau de preuve II).
La question de différer le traitement hormonal peut se poser devant un patient asymptomatique, avec un volume tumoral limité, désireux de préserver sa qualité de vie. Cependant, il n'est pas évident qu'un tel choix soit judicieux en terme de qualité de vie. La « Cochrane Library », s'appuyant sur l'analyse de quatre études contrôlées randomisées (VACURG I et II, MRC Trial, Eastern Cooperative Oncology Group 7887 study), a montré qu'un traitement retardé accroît significativement le risque de progression et de complications en rapport avec la progression avec une légère réduction en terme de survie globale (5,5%) (13). Dans ces conditions, si le patient souhaite différer le traitement, il doit être informé précisément des risques encourus.
4. Intérêt d'un traitement intermittent par rapport à un traitement continu.
Le traitement hormonal intermittent retarderait l'émergence des clones hormono-résistants, préserverait la qualité de vie pendant les périodes sans traitement et constituerait une option thérapeutique moins coûteuse que le traitement permanent.
Des études de phase III récentes n'ont montré aucune différence significative en termes de survie entre ces deux modalités thérapeutiques au stade métastatique (14, 15). Un gain sur la période d'hormono-sensibilité n'apparaît pas clairement démontré, bien qu'une étude multicentrique randomisée récente ait montré que le taux de progression médian à 3 ans était significativement plus bas dans le groupe « traitement intermittent » par rapport au groupe « traitement continu » (15). Le gain en terme de qualité de vie dans les périodes sans traitement reste controversé même si certaines séries ont montré une amélioration (3).
L'hormonothérapie intermittente n'est pas recommandée en pratique courante au stade métastatique chez des patients symptomatiques en raison du risque d'aggravation pendant les phases sans traitement (Niveau de preuve IV-2).
Un traitement hormonal intermittent peut être proposé en option chez un patient volontaire bon répondeur à la castration (normalisation rapide du PSA en moins de 6 mois) (Niveau de preuve IV-2) (3). La durée du traitement hormonal initial doit être au minimum de 6 à 12 mois, le seuil de PSA amenant à la reprise du traitement n'est pas validé, enfin la valeur du nadir sous traitement est un paramètre pronostique significatif (3, 14).
L'usage d'un anti-androgène stéroïdien (acétate de cyprotérone) en monothérapie est une option possible au stade métastatique (Niveau de preuve IV-2) (3, 9).
L'oestrogénothérapie (distilbène 1mg/j) est une option de seconde ligne possible (Niveau de preuve IV-2) (3).
Recommandations aux stades M1a, b, c.
Traitement hormonal recommandé en première ligne (Niveau de preuve II) :
- Instauration précoce (Niveau de preuve II)
- Blocage androgénique complet le premier mois (Niveau de preuve IV-2)
- Monothérapie par agonistes ou castration chirurgicale recommandée (Niveau de preuve II)
- Anti-androgènes non stéroidiens optionnelle sous certaines conditions* (Niveau de preuve IV-2)
- Traitement intermittent optionnel sous certaines conditions* (Niveau de preuve IV-2)
- Anti-androgènes stéroidiens optionnels (Niveau de preuve IV-2).
- ‘strogènes optionnels en deuxième ligne (niveau de preuve IV-2).
* Patient jeune, asymptomatique, masse métastatique modérée et désireux de conserver sa sexualité (Niveau de preuve IV-2).
L'échec thérapeutique.
I. Définition.
I. La rechute après prostatectomie totale.
La récidive biochimique est définie par la persistance d'un PSA détectable après prostatectomie totale ou la réapparition d'un PSA détectable après une période plus ou moins longue d'indétectabilité [1].
Après prostatectomie totale, le PSA devient indétectable après 4 à 6 semaines en raison de sa demi-vie de 3,1 j [2]. Cette situation est habituelle si la maladie est localisée à la glande et les limites chirurgicales saines. La persistance d'un PSA résiduel après la chirurgie signe la persistance de tissu prostatique et/ou de cellules malignes au sein de ganglions (surtout s'il n'y a pas eu de curage ganglionnaire ou s'il a été limité).
Environ un patient sur trois opéré d'un cancer localisé de la prostate aura une récidive biologique dans les 10 ans [1, 3].Le profil de cette récidive biologique puis clinique avec apparition secondaire de métastases est très variable, certains cas étant d'évolution clinique rapide d'autres beaucoup plus longue [4].
Il n'y a pas de consensus concernant la définition de la récidive biochimique après chirurgie (valeur seuil du PSA) contrairement à la nouvelle définition ASTRO de la récidive biochimique après radiothérapie externe (critères de PHOENIX : PSA nadir + 2 ng/ml) [5]. Dans la littérature, plus de 300 définitions différentes de la récidive biochimique après traitement radical chirurgical ou radiothérapique sont répertoriées [6]. Les valeurs seuils de PSA après chirurgie varient de 0,2 à 0,6 ng/ml [2, 6].En France, la valeur de 0,2 ng/ml a été retenue, complétée de 2 contrôles ≥ &um tumulo; 0,2 ng/ml pour commencer un traitement selon les guidelines de l'EAU [7].
La survie globale à 10 ans avec ou sans récidive biologique est proche (88% vs 93%) (Aus EAU 2005). Cependant, le risque de décès spécifique est réel à 15 ou 20 ans, même pour des progressions biologiques puis cliniques très lentes [3]. Cette notion est d'autant plus vraie que l'âge au diagnostic (environ 65 ans) diminue régulièrement et que l'espérance de vie masculine augmente (+ 3-4 mois/an) en raison de moindres co-morbidités. Parmi les patients qui décèdent dans les 15 ans après la récidive, 77% des décès sont dus au cancer de la prostate. Lorsque le TD PSA est < &um tumulo; 15 mois, 90% des décès sont spécifiques et encore plus si le TD PSA est < &um tumulo; 3 mois [5]. Ainsi dans la récente étude de FREEDLAND, la majorité des décès survenus parmi les 379 patients en récidive biologique après prostatectomie totale s'accompagnait d'un TD PSA relativement court entre 3 et 9 mois. Le TD PSA était le facteur pronostic le plus puissant comparé au score de Gleason pathologique et au temps d'apparition de la récidive [3]. Dans des séries moins sélectionnées, environ 12% des patients en récidive post-chirurgicale ont un TD PSA < &um tumulo; 3 mois [8].
Il est possible de différencier la récidive locale de la récidive à distance (métastatique).
La récidive locale est évoquée avec les paramètres suivants : élévation tardive du PSA après la prostatectomie (délai ≥ à 2 ans), temps de doublement du PSA > &um tumulo; 12 mois et vélocité du PSA < &um tumulo; 0,75 ng/ml/an, atteinte capsulaire (pT3a) ou limites d'exérèse (marges) positives (R1 voire R2), absence de grade de Gleason 4 majoritaire [9-12].
La récidive à distance évocatrice d'une évolution métastatique est plus probable avec les paramètres suivants : augmentation précoce du PSA après la prostatectomie (dans la première année), temps de doublement du PSA < &um tumulo; 6 mois, la vélocité & gt; &um tumulo; 0,75 ng/ml/an, envahissement des vésicules séminales (pT3b) ou des ganglions (pN+), faible différenciation tumorale (grade de Gleason 4 ou 5 majoritaire) [11, 13].
II. Définitions de la rechute après traitements par agents physiques (radiothérapie externe et curiethérapie)
La récidive biochimique après un traitement par les agents physiques a été définie à nouveau lors d'une réunion de consensus qui s'est tenue en 2006 à Phoenix sous les auspices de l'ASTRO [14]. Elle est définie par une élévation du PSA au delà de la valeur du nadir + 2 ng/ml et est rapportée dans la littérature récente sous les noms de critères de Houston, critères de Phoenix. C'est ainsi qu'un patient dont la valeur du PSA est descendue à 0,3 ng/ml après une radiothérapie sera considéré en rechute biochimique si le PSA remonte au delà de 2,3 ng/ml.
Cette nouvelle définition remplace désormais l'ancienne notion de 3 valeurs successives de PSA en élévation et élimine les problèmes de back-dating associés [15]. La date de la rechute est donc la date ou le dosage de PSA est > &um tumulo; nadir + 2 ng/ml.
Cette définition permet de prendre en compte les fluctuations habituelles de valeur de PSA après traitement par radiothérapie et en particulier les phénomènes de rebond fréquents après curiethérapie et qui n'ont pas de valeur pronostique. Ces fluctuations risquaient de faire suspecter et surtout traiter une rechute en réalité inexistante [16].
Enfin, elle a été validée après radiothérapie exclusive et également après radiothérapie associée à une hormonothérapie courte habituellement par aLHRH prescrit pendant une période de 6 mois [17].
Après radiothérapie et curiethérapie, la décroissance du PSA se fait lentement et l'obtention du PSA nadir peut être très longue. La valeur du PSA nadir observée est un facteur pronostique : les patients dont le nadir de PSA post-thérapeutique est < &um tumulo; 0,5 ng/ml ont un meilleur pronostic que ceux dont le PSA nadir reste > &um tumulo; 1 ng/ml.
Après une rechute biochimique confirmée par un PSA > &um tumulo; nadir + 2 ng/ml le temps de doublement du PSA est un facteur pronostique plus puissant que les critères pré-thérapeutiques [13].
II. Chirurgie de rattrapage et autres traitements locaux après échec des traitements par agents physiques.
1. Introduction.
Il existe actuellement plusieurs options de rattrapage après récidive biologique ou clinique locale d'un cancer de la prostate préalablement traité par radiothérapie externe ou curiethérapie interstitielle. La prostatectomie de rattrapage, bien que difficile et morbide a sa place sous réserve de bien en cibler les indications en s'appuyant sur des critères précis. L'HIFU post-radiothérapie est encore en phase d'évaluation et enregistre actuellement un taux de succès qui dépasse les 40 % (1).
2. Généralités.
Après radiothérapie externe pour cancer localisé de la prostate, le taux de récidive biologique atteint 13 à 35 % à 5 ans et 25 à 50 % à 10 ans, selon les anciens critères définis par l'ASTRO (2). Trois ans en moyenne s'écoulent entre la récidive biologique et la récidive clinique (3). Cette récidive est locale dans plus de deux tiers des cas, lorsque le patient n'est pas métastatique. Le taux de biopsies positives observées 2 ans après la radiothérapie varie de 30 à 50 % selon la dose utilisée (< à 70 Gy), mais il diminue nettement avec les doses de > &um tumulo; 74 Gy (4). La récidive locale est corrélée au risque de métastase mais aussi à la mortalité spécifique du cancer et la morbidité importante de celui-ci (5, 6). Le traitement de rattrapage comprend plusieurs options thérapeutiques : simple surveillance généralement suivie d'une hormonothérapie lors de la progression clinique, chirurgie de rattrapage (prostatectomie ou exceptionnellement cystoprostatectomie) et plus récemment cryothérapie avec une expérience débutante, curiethérapie qui pose des problèmes de tolérance urinaire et digestive (risque de surdosage) et les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU).
Les éléments déterminants du choix thérapeutique sont l'espérance de vie, le profil initial de la maladie (PSA, cT, Gleason. ), la valeur du nadir post-radiothérapie (idéalement < à 1 ng/ml) et le temps de doublement du PSA au moment de la récidive biologique.
3. Prostatectomie de rattrapage.
La prostatectomie de rattrapage est rarement utilisée dans le traitement de la récidive après radiothérapie externe pour un cancer localisé de la prostate. En effet, la prostatectomie de rattrapage est une chirurgie réputée difficile et morbide en raison de complications per - et post-opératoires fréquentes et sévères. Son bénéfice carcinologique sur la qualité de vie est incertain comparativement aux autres options thérapeutiques qui sont plus fréquemment utilisées. Pour autant, cette chirurgie de rattrapage a indéniablement une place pour des équipes expertes. C'est le seul traitement « en intention de guérir » qui est argumenté par un recul suffisant et des séries ont rapporté des suivis sans progression biologique de l'ordre de 30-43 % à 10 ans, de survie spécifique autour de 70 % et de survie globale proche de 50 %.
a) Des conditions d'intervention bien cadrées.
Le candidat « idéal » &um tumulo; la prostatectomie de rattrapage doit répondre à plusieurs critères. Il doit avoir une espérance de vie de plus de 10 ans, être motivé et consentant. La maladie doit être initialement curable (< à T3b, PSA < à 10 ng/mL, score Gleason < à 8) et le temps de doublement du PSA lors de la récidive doit dépasser 10 mois (7). La récidive biologique doit être survenue au moins 2 ans après la radiothérapie (ou au moins 3 ans après la curiethérapie). La récidive locale doit être confirmé pas un bilan d'extension négatif (fondé sur l'imagerie et si possible le curage ganglionnaire). Enfin, la miction et la continence urinaire doivent être évaluées comme « normales ».
Les examens pré-opératoires ont pour objectif de confirmer que la maladie est restée localisée. Ils comprennent le toucher rectal (qui doit être souple ou au plus ferme), un bilan d'extension (scanner abdomino-pelvien, radiographie thoracique, scintigraphie osseuse ou IRM du corps entier), une endoscopie uréthro-vésicale (pour éliminer une sténose du col vésical, une vessie radique, une tumeur vésicale) et une exploration urodynamique (pour évaluer la compliance vésicale). La rectoscopie est recommandée dans les publications récentes, l'absence de signe de rectite étant un critère prédictif d'un clivage prostato-rectal plus favorable (7, 8).
La prostatectomie de rattrapage doit être effectuée selon des procédures chirurgicales strictes par une voie d'abord rétropubienne (possible par voie coelioscopique). Le curage ganglionnaire doit être le plus « exhaustif » possible, la chirurgie doit être large et non conservatrice pour les bandelettes neuro-vasculaires et le col vésical. Le sondage vésical est plus souvent prolongé 15 jours environ, en raison de la cicatrisation plus lente des tissus irradiés. Lorsqu'une cystectomie se révèle nécessaire en cas envahissement du col ou des vésicules séminales, elle est idéalement planifiée en pré-opératoire. Un remplacement de la vessie reste possible, même si la dérivation cutanée est plus logique dans ce contexte post-radique. Le consentement éclairé du patient dans ce contexte est éminemment important.
Les complications les plus fréquemment rapportées sont les plaies rectales (7 %), les plaies urétérales (5 %) et plus tardivement les sténoses anastomotiques (25-30 %). L'incontinence urinaire varie de 18 % à 67 % selon les séries (7-13).
Les résultats carcinologiques font état selon les séries de 40 à 80% de pT2, mais plus de 30% de vésicules séminales sont envahies et 10 à 15% des patients ont des ganglions envahis. Les taux de survie spécifique et de survie globale à 10 ans sont respectivement de l'ordre de 65-77% et 60% (7-14). Les facteurs pronostiques de progression après chirurgie sont liés au PSA pré-opératoire (donc post-radiothérapie à la récidive), au stade > &um tumulo; pT2, à l'envahissement ganglionnaire et au score de Gleason pathologique (14).
En conclusion, la prostatectomie totale de sauvetage mérite d'être proposée à des patients très sélectionnés après une information exhaustive. Le candidat idéal doit avoir une espérance de vie supérieure à 10 ans, un statut urinaire normal. La récidive doit être survenue plus de 2 ans après la radiothérapie ; le taux de PSA sera préférentiellement < &um tumulo; 10 ng/ml avant radiothérapie et en pré-opératoire et le temps de doublement du PSA lors de la récidive doit être > &um tumulo; 10 mois. Enfin, la maladie initiale doit être localisée à la glande avant la radiothérapie et le rester après.
4. Ultrasons focalisés de haute intensité
Les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU) sont indiqués dans des tumeurs de stade initialement T1-T2 et de plutôt de score de Gleason < 8. L'HIFU est réalisé &um tumulo; visée curative sous réserve que la récidive locale soit prouvée (sur le plan biologique et histologique) en faveur d'une maladie restée localisée (scintigraphie osseuse et tomodensitométrie pelvienne sans anomalie). Le patient doit être parfaitement informé des conséquences potentielles sur la continence urinaire notamment. Les paramètres de tir doivent être adaptés à chaque situation. Les tirs d'ultrasons d'une durée de 4 secondes sont effectués toutes les 7 secondes à 95% de puissance. Une incision cervico prostatique est régulièrement pratiquée car les patients sont volontiers dysuriques en post-séance HIFU. Cette technique a été réalisée par A. GELET (Lyon) chez 71 patients ayant un cancer de la prostate de stade T1 à T3 traités par radiothérapie (1).
Les patients âgés 67 ans en moyenne avaient un PSA médian avant HIFU de 5,7 ng/ml (20,4 ng/mL avant radiothérapie) et pour la moitié d'entre eux un score de Gleason ≥ 7 avant traitement par ultrasons. Le volume de prostate à traiter était en moyenne de 20 ml. Le traitement a comporté 1,2 session par patient. Les résultats ont été évalués avec 15 mois de recul. Ils montrent une réduction significative du volume prostatique et un taux de biopsie négative post-HIFU de 80 %. Sur l'ensemble des 71 patients, 31 succès (44 %) et 40 échecs (56 %) ont été recensés. Les critères de succès étaient les biopsies négatives et un PSA stable (proche du PSA nadir < à 0,5 ng/ml) sans traitement adjuvant. Le nadir du PSA après HIFU était < &um tumulo; 0,5 ng/mL dans 61 % des cas. L'incontinence urinaire était la principale complication (35 %) avec dans 4 cas sur 25 la nécessité de poser un sphincter artificiel. Il y avait également une dysérection ( des fistules uréthro-rectales (6%) au début de l'expérience et des sténoses uréthrales et du col vésical (17 %).
D'autres séries de cas et la réactualisation de la série de Lyon montrent une survie actuarielle sans récidive à 3 ans et 5 ans variant de 40,5% à 17% selon les critères utilisés (ASTRO, Phoenix. ). Le taux de biopsies négatives après HIFU varie de 73 à 84% et le PSA nadir de 0,18 à 0,2 ng/ml, mais environ 50% des patients reçoivent un traitement adjuvant post-HIFU (15, 16).
Au total, les ultrasons focalisés de haute intensité peuvent être utilisés en cas de récidive après radiothérapie externe ou interstitielle. Toutefois, cette technique reproductible est encore en phase d'évaluation (recul maximum 18 mois) pour cette indication qui répond à des critères de sélection étroits chez des patients informés et consentants.
5. Cryothérapie.
La cryothérapie (cryochirurgie) est une technique chirurgicale visant à détruire un tissu en utilisant le froid. Cette technique est utilisée pour traiter les tumeurs externes, cutanées en particulier. Les progrès technologiques et cryobiologiques ont permis d'étendre les indications pour le traitement de tumeurs internes. Pour le cancer de la prostate, de fines sondes métalliques sont introduites dans la prostate par voie transpérinéale. Le froid peut être généré par de l'azote liquide (sondes de cryothérapie de première génération) ou par un gaz réfrigérant (sonde de troisième génération utilisant le principe Joule-Thomson) transmis par les sondes qui génèrent une boule de glace qui congèle les cellules prostatiques. Le froid induit une nécrose tissulaire responsable des effets thérapeutiques mais aussi des effets secondaires. Les effets bénéfiques et toxiques sont dépendants des vitesses de refroidissement et de réchauffement ainsi que du nombre de cycle de refroidissement-réchauffement.
Les indications en cancérologie prostatique : les données issues d'une revue de la littérature émanant de la base de données Cockrane font principalement part de l'efficacité de la cryothérapie pour le traitement de rattrapage du cancer localisé de la prostate, primotraité par radiothérapie externe ou curiethérapie (15). Ainsi, plus de 1400 patients âgés de 41 à 84 ans ont été traités selon cette modalité. Ils présentaient des tumeurs classées T1 (0 à 43%), T2 (24 à 88%), T3 (1 à 41%) et T4 (0 à 14%). Le PSA préopératoire moyen variait de 9,7 à 39 ng/ml avec un score de Gleason < &um tumulo; 7 dans 6 à 37% des cas. L'absence de récidive variait de 71 à 89%. Les biopsies étaient positives après cryothérapie dans 1,4 à 13% des patients. Le taux de survie globale à 5 ans variait de 89 à 92% et le taux de survie spécifique de 94% dans une des études.
Les principales complications retrouvées sont la dysfonction érectile (47 à 100%), l'incontinence (1,3 à 19%), des lésions de l'urètre (3,9 à 85%), des fistules (0 à 2%), les sténoses du col vésical (2 à 55%) la sténose urétrale (2,2 à 17%) et des douleurs (0,4 à 3,1%). La plupart des patients ont eu une hospitalisation de 24 heures (1 à 4 jours).
La cryothérapie est une alternative thérapeutique potentielle efficace et peu toxique pour traiter le cancer de prostate localisé. Cependant, le faible nombre d'études disponibles ne permet à ce jour de recommander cette modalité thérapeutique (contrôle carcinologique à long terme non connu) en dehors d'étude clinique ou après évaluation en réunion de concertation pluridisciplinaire et information du patient.
Conclusão.
La chirurgie, les ultrasons focalisés, la cryothérapie sont des modalités qui s'inscrivent dans l'arsenal thérapeutique du cancer de la prostate récidivé après primo-traitement par agents physiques. Seul le diagnostic précoce de la récidive biologique permet d'envisager de traiter la maladie de manière curative par la chirurgie ou même par l'HIFU, avec les réserves dues aux données récentes dans ce domaine de la prise en charge de l'échec thérapeutique.
III. Radiothérapie de rattrapage pour récidive après prostatectomie totale.
Après prostatectomie totale pour cancer de la prostate cliniquement localisé, le risque de rechute biologique à 5 ans se situe en moyenne aux alentours de 30%. Il dépend de facteurs de risques bien connus et qui ont permis de définir des groupes à risque de rechute [1] : ce risque de rechute à 5 ans est évalué &um tumulo; 10% pour les tumeurs à faible risque (T1c-2a et score de Gleason < à 7 et PSA < à 10), 30% pour le groupe intermédiaire (T2b ou score de Gleason 7 ou 10 < PSA < 20) et jusqu'à 70% pour le groupe à haut risque (T2c ou score de Gleason > à 7 ou PSA > à 20 ng/ml).
Ces facteurs pronostiques associés à d'autres facteurs per - et post-opératoires permettent d'évoquer une origine soit locale ou soit à distance, à cette élévation post­opératoire du PSA : une vélocité du PSA pré-chirurgical < &um tumulo; 0,75 ng/ml/an, des marges chirurgicales positives, une absence d'atteinte des vésicules séminales ou des ganglions, un délai > &um tumulo; 1-2 ans après la chirurgie et un temps de doublement du PSA > &um tumulo; 10-12 mois plaident en faveur d'une rechute locale alors qu'une vélocité & gt; 0,75 ng/ml/an, des limites chirurgicales négatives, une atteinte des vésicules séminales ou ganglionnaire, un temps de doublement de PSA court (< à 6 mois) orienteront vers une maladie métastatique [2-4].
Cette évaluation du risque et du type de risque est primordiale dans la stratégie thérapeutique car elle fera privilégier dans le premier cas un traitement loco-régional, dans le second un traitement général en rattrapage lorsque la rechute est avérée par une élévation du PSA > &um tumulo; 0,2 ng/ml ou par une manifestation clinique de la maladie.
Un traitement de rattrapage précoce par radiothérapie externe à visée éradicatrice peut rattraper 50 à 70% des patients. En cas de récidive locale, environ 80% des patients, avec une augmentation isolée du PSA et un bilan métastatique négatif, vont répondre à une radiothérapie externe et 60 à 70 % de ces patients auront une réponse complète et resteront en vie 5 ans après une radiothérapie de rattrapage.
1. Technique et modalités de traitement.
De nombreuses études cliniques ont montré que la dose minimale efficace était de 60 à 66 Gy correspondant à la dose recommandée par l'ASTRO lors d'une conférence de consensus de 1997. Au-delà de 70 Gy, l'incidence des complications urinaires et digestives augmentant significativement [5-7].
Le volume irradié inclut habituellement la loge de prostatectomie, l'irradiation des relais ganglionnaires pouvant être discutée selon les caractéristiques tumorales initiales et l'étendue du curage ganglionnaire réalisé.
Les complications les plus fréquentes sont urinaires et digestives, mais leur incidence reste limitée si la dose totale prescrite est de 66 Gy : dans les principales études, 5 à 10% de complications de grade 3 sont rapportés. L'extension du volume d'irradiation majore probablement le risque d'effets secondaires tardifs notamment digestifs.
Les modalités exactes de ce traitement de rattrapage restent posées et en particulier l'intérêt des combinaisons de traitement. Plusieurs essais thérapeutiques contrôlés ont montré que pour les cancers de la prostate non opérés, une hormonothérapie courte (< à 6 mois) améliorait les résultats d'une radiothérapie pour les patients dont le risque métastatique est peu élevé [8, 9].
En cas de rechute biologique après prostatectomie totale, deux études randomisées avaient pour objectif de tester l'efficacité d'une association d'hormono-radiothérapie versus une radiothérapie seule : - L'étude du RTOG 9601 a comparé une radiothérapie seule à une radiothérapie associée à 2 ans de bicalutamide et vient de se terminer. Les résultats ne sont pas encore disponibles. - L'essai GETUG-AFU 16 évalue l'intérêt d'associer une hormonothérapie courte par 6 mois d'aLHRH à une radiothérapie en rechute biologique et dont le PSA est < &um tumulo; 2 ng/ml : elle est actuellement ouverte aux inclusions [10].
2. A quel moment réaliser cette radiothérapie de rattrapage ?
La conférence de consensus de l'ASTRO recommande de commencer la radiothérapie avant que le PSA soit ≥ &um tumulo; 1,5 ng/ml. Plusieurs études rapportent de meilleurs résultats lorsque le PSA est à un taux faible < &um tumulo; 1-2 ng/ml. Après un traitement de rattrapage précoce la survie sans rechute biologique à 5 ans est de 70% si la radiothérapie est initiée lorsque le PSA est ≤ &um tumulo; 1 ng/ml chez des patients dont le score de Gleason est < &um tumulo; 8 et de stade pathologique < &um tumulo; pT3b [11].
La question d'un traitement immédiat versus un traitement différé &um tumulo; la rechute biochimique reste posée. En effet, 3 essais thérapeutiques ont montré une réduction du risque de progression biochimique à 5 ans pour les patients opérés d'une tumeur pT3 avec marges chirurgicales positives ayant eu une radiothérapie adjuvante. Il n'y a pas eu de bénéfice démontré en survie globale avec le recul actuel de ces études. D'autre part, il n'a pu être précisé si cette radiothérapie devait être proposée systématiquement dans les 3 mois qui suivent la chirurgie ou seulement au moment de la récidive biochimique [12-14]. L'essai GETUG-AFU 17 viendra répondre à cette question : il compare une radiothérapie associée à une hormonothérapie courte en situation adjuvante (trois mois après la prostatectomie radicale) versus le même traitement délivré précocement en situation de rechute biologique minimale après prostatectomie totale (PSA compris entre 0,2 et 2 ng/ml) [10].
3. Conclusion.
la radiothérapie de rattrapage pour rechute biologique après prostatectomie totale doit être proposée précocement lorsque le taux de PSA est < &um tumulo; 1-2 ng/ml et que les facteurs de risque orientent plutôt vers une rechute locale. A défaut de connaitre avec certitude les modalités de ce traitement, l'inclusion des patients dans un essai thérapeutique est recommandée.
IV. Hormonothérapie en situation de rattrapage après prostatectomie totale ou après traitement par agents physiques.
Il existe des arguments en faveur d'une hormonothérapie précoce par rapport à une hormonothérapie différée pour retarder la progression et si possible améliorer la survie (1, 2). Ces résultats ne sont pas sans controverse. Une analyse rétrospective d'une hormonothérapie comparée à une simple surveillance dans une cohorte de 248 patients en progression biologique après radiothérapie n'a pas montré d'avantage dans le sous-groupe des hommes présentant un temps de doublement du PSA ≥ &um tumulo; 12 mois. La survie sans métastase était de 88% avec l'hormonothérapie versus 92% dans le groupe observation (p=0,74) (3).
Un analogue de la LH-RH ou un anti-androgène peut être utilisé (Niveau de preuve I). Il n'y a pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité &um tumulo; long terme de l'hormonothérapie intermittente pour justifier une application en routine en dépit de bénéfices potentiels attendus en terme de morbidité et de coût. A partir des données de 1540 patients traités entre 1987 et 2005 (suivi médian de 53 mois) par une radiothérapie de sauvetage pour progression biologique (PSA > à 0,2 ng/ml) après prostatectomie totale, sans hormonothérapie associée, STEPHENSON a validé le premier nomogramme de prédiction de récidive pour une thérapeutique de rattrapage (index de concordance = 0,68) (4). Une rechute est survenue dans 866 cas, la probabilité de non-progression à 6 ans était de 32% ( IC 95% : 28-35).
Recommandations de l'hormonothérapie de rattrapage.
1. Les récidives biologiques témoins d'une récidive systémique doivent être traitées par une hormonothérapie précoce permettant de diminuer la fréquence de métastases cliniques (Niveau de preuve II).
2. Un analogue de la LH-RH ou un anti-androgène peut être utilisé en cas d'indication d'une hormonothérapie (Niveau de preuve I).
Cancers de la prostate hormono-indépendants et hormono-résistants.
I. Bases biologiques.
Les bases de l'hormono-indépendance dans les cancers de la prostate sont mal connues. L'hormono-résistance apparaît comme un phénomène complexe, multi-étapes et multiforme où différents facteurs peuvent être impliqués dans la progression tumorale. La plupart des cellules tumorales androgéno-indépendantes continuent à exprimer le récepteur aux androgènes (RA), tout comme des gènes sous contrôle androgénique tel le PSA, indiquant que ces cellules maintiennent une voie de signalisation fonctionnelle de la prolifération cellulaire dépendant du RA. Le RA apparaît avoir un rôle important par le biais d'amplifications géniques, de mutations du récepteur, de surexpression de la 5 a réductase ou de co-activateurs du récepteur, de « cross-talks » avec des récepteurs membranaires de facteurs de croissance (1). L'amplification de RA ou des mutations dans le domaine de fixation de l'hormone qui surviennent dans 20-30% des cas de tumeurs androgéno-indépendantes peuvent altérer sa fonction. Sont également impliqués les recrutements d'autres voies de transduction du signal de prolifération dépendant de récepteurs membranaires de facteurs de croissance (EGF, IGF-1). Parmi les facteurs de croissance peptidiques jouant un rôle important dans la progression du cancer de la prostate, l'EGF (Epidermal Growth Factor) est un puissant mitogène des cellules stromales et tumorales (2, 3). Il est produit localement à des taux élevés et agit comme un facteur paracrine de stimulation. Dans les tumeurs androgéno-indépendantes, la stimulation autocrine pourrait devenir plus importante, responsable de la dérégulation de la croissance cellulaire. HER2 pourrait aussi jouer un rôle. HER2/neu est un récepteur à tyrosine kinase membre de la famille de l'EGF. Dans le cancer de la prostate, le taux de surexpression rapporté dans la littérature varie de façon importante. Les modifications apparues en fonction de la progression de la tumeur (du stade localisé au stade métastatique, et de l'hormonosensibilité à l'hormono-résistance) restent encore à établir (4, 5). Craft a montré que HER2/neu peut moduler la réponse au RA en l'absence ou en présence de taux excessivement bas d'androgènes suggérant une action en phase d'hormono-résistance (6).
La dérégulation de gènes impliqués dans l'apoptose comme la surexpression de bcl-2 ou les mutations de p53 (8) pourraient également jouer un rôle dans la progression tumorale (7).
II. Définition.
Le cancer androgèno-indépendant mais hormono-sensible doit être différencié du cancer de la prostate hormono-résistant ou hormono-réfractaire (HRPC). Car, si le premier groupe peut encore répondre à des manipulations hormonales, le dernier est résistant à toutes les formes d'hormonothérapie (9).
III. Cancers hormono-indépendants.
L'hormono-indépendance est définie par la reprise évolutive biologique et/ou clinique du cancer malgré une castration efficace. Elle survient en moyenne dans un délai de 18 mois après la mise en route de la déprivation androgénique.
1. Blocage androgénique complet.
En rajoutant un anti-androgène à l'agoniste de la LH-RH (ou à la pulpectomie), une réponse biologique est obtenue dans 60 à 80 % des cas pour une durée médiane de réponse de 4 à 6 mois. Après progression sous blocage androgénique complet, la règle actuelle est de chercher un syndrome de retrait des anti-androgènes.
2. Le syndrome de retrait.
Rapporté initialement avec le flutamide en 1993, le syndrome de retrait est observé avec les autres anti-androgènes (bicalutamide) et l'acétate de mégestrol (10). Il constitue une découverte importante pour la compréhension de la biologie de l'hormono-indépendance. Approximativement, un tiers des patients présente une baisse de plus de 50% de la valeur du PSA à l'arrêt des anti-androgènes, avec une durée médiane de 4 mois.
3. Hormonothérapies de deuxième ligne.
Une troisième étape peut consister en la prescription d'un autre traitement hormonal par :
- le bicalutamide à forte dose (150 à 200 mg/j) qui présente une action chez 25 % des patients en terme de diminution des douleurs et d'amélioration subjective des symptômes, sans réponse objective (11, 12).
- le diethylstilbestrol (DES) avec près de 50% de réponse objective sur le PSA et 20% sur l'amélioration subjective des symptômes (13, 14). L'usage de faibles doses (1 mg) réduit le risque thrombo-embolique (15).
- l'inhibition de la sécrétion surrénalienne d'androgènes (ketoconazole, corticoïdes, . ) qui ne peut être proposée en routine.
Recommandations concernant le traitement après blocage androgénique complet (BAC)
1. Il est recommandé d'arrêter l'anti-androgène quand la progression du PSA est documentée (Niveau de preuve II)
2. Il faut attendre 4 à 6 semaines pour mettre en évidence un syndrome de retrait.
3. Aucune recommandation claire ne peut être faite concernant la manipulation hormonale la plus efficace en deuxième ligne en l'absence de données basées sur des essais randomisés (Niveau de preuve III).
IV. Cancer de la prostate hormono-résistant (HRPC)
Le cancer hormono-résistant est une maladie très hétérogène comprenant différentes cohortes de patients présentant des médianes de survie très différentes (Tableau 1).
Récemment divers groupes ont publié des recommandations pratiques concernant la définition de l'hormono-résistance (Tableau 2). Une élévation du PSA de 50% par rapport au nadir sous traitement, à 2 dosages successifs réalisés à au moins 15 jours d'intervalle, traduit la reprise évolutive biologique (16).
1. Le maintien de la déprivation androgénique dans les cancers hormono-résistants.
L'effet global de la poursuite de la suppression hormonale dans les HRPC est au mieux minime. La recommandation de la poursuite de la suppression androgénique par un analogue de la LH-RH est basée sur les données de Manni qui ont démontré une diminution significative de la survie globale chez les patients arrêtant le traitement hormonal (17). Cependant, deux essais publiés ultérieurement ont remis en cause ces données en trouvant seulement un bénéfice marginal pour les patients en deuxième ou troisième ligne (18, 19).
Néanmoins, en l'absence de données prospectives, il semble approprié si l'on met en balance les bénéfices potentiels par rapport aux risques minimes du traitement de continuer indéfiniment la suppression androgénique chez ces patients.
2. Critères de réponse thérapeutique dans le cancer androgéno-résistant.
En général, l'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides obéit aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) (20). Cependant, 80 à 90% des patients présentant un HRPC ne présentent pas de cibles mesurables. Les patients avec des métastases des parties molles ont des pronostics différents de ceux présentant seulement des métastases osseuses. Les métastases ostéoblastiques restent difficiles à quantifier et il n'existe pas de méthodologie reconnue et consensuelle permettant de les évaluer.
La détermination de la cause du décès étant souvent difficile, dans les cancers de la prostate, la survie globale représente un critère de jugement plus robuste que la survie spécifique.
Les études récentes utilisent le PSA comme marqueur de réponse. Une baisse du PSA > &um tumulo; 50% maintenue pendant 8 semaines est associée à un meilleur pronostic qu'une baisse du PSA < &um tumulo; 50% (Niveau de preuve Ia) (21).
Selon les recommendations de la conférence de consensus du Prostate Specific Antigen Working Group concernant l'évaluation de la réponse par le PSA chez les patients androgéno-indépendants inclus dans les études de phase II, une réponse partielle est définie comme une diminution du PSA > &um tumulo; 50% confirmée par un deuxième dosage au moins 4 semaines plus tard en l'absence de progression clinique ou radiologique (22). L'intérêt de ce critère est de sélectionner rapidement des molécules qui peuvent avoir un intérêt en phase II et qui sont susceptibles d'être développées dans des études de phase III, dont l'objectif principal est l'obtention d'un bénéfice en terme de survie globale.
Recommandations pour évaluer la réponse thérapeutique dans les cancers hormono-résistants.
1. La réponse biologique est définie comme une diminution du PSA > 50% confirmée par un deuxième dosage au moins 4 semaines plus tard en l'absence de progression clinique ou radiologique.
2. Pour les métastases non osseuses, l'évaluation doit se faire selon les critères RECIST (Niveau de preuve Ib).
3. Chez les patients présentant un cancer de prostate métastatique hormono-résistant symptomatique, la réponse thérapeutique sera évaluée au mieux par l'amélioration des symptômes (Niveau de preuve Ib).
3. La chimiothérapie des cancers hormono-résistants.
La chimiothérapie a maintenant une place reconnue dans les HRPC, plusieurs chimiothérapies ayant fait la preuve d'une efficacité dans des essais contrôlés (Tableau 3).
La mitoxantrone associée aux corticoïdes a été largement étudiée dans les métastases osseuses symptomatiques. L'étude CALGB 9182, dans laquelle 244 patients ont été randomisés entre mitoxantrone (12 mg/m2/3 semaines plus hydrocortisone versus hydrocortisone) a montré une amélioration de la qualité de vie dans le bras combiné sans modification de la survie, ni de la réponse biologique et de sa durée (23). Dans l'étude canadienne, 161 patients ont été randomisés entre mitoxantrone plus prednisone et prednisone seule (24). Un bénéfice significatif en terme de réduction des douleurs a été observé (29% versus 12%, p=0,01) ainsi qu'une amélioration de durée de palliation des symptômes (43 versus 18 semaines, p<0,0001). Il n'y avait pas de différence en termes de survie et de réponse biologique sur le PSA.
Deux études récentes ont démontré une amélioration de la médiane de survie globale de 2 à 3 mois avec une chimiothérapie à base de docetaxel comparée à l'association de mitoxantrone et de prednisone.
- Dans l'étude TAX 327, 1006 patients ont été randomisés entre mitoxantrone 12 mg/m2/ 21 j, docetaxel 75 mg/m2/21 j, docetaxel 35 mg hebdomadaire x 5 semaines sur 6. Un traitement associé par prednisone 10 mg/jour était identique dans les 3 groupes (25). L'actualisation récente a montré que le bénéfice en survie dans le groupe docetaxel tous les 21 jours était maintenu (19,3 mois versus 16,3 mois). Une réponse biologique (baisse du PSA de plus de 50%) a été obtenue dans 45% et 48% des groupes docetaxel versus 32% dans le groupe mitoxantrone (p<0,001). Une réduction significative des douleurs était notée chez 22% des patients traités par mitoxantrone comparé &um tumulo; 35% (p=0,01) et 31% (p=0,08) des patients traités par docetaxel. Les effets secondaires étaient comparables dans les 3 groupes. Il y avait une amélioration significative de la qualité de vie dans les 2 groupes traités par docetaxel. Le schéma hebdomadaire s'est avéré moins toxique, mais n'apportait pas de bénéfice significatif en terme de survie globale par rapport à l'association de mitoxantrone et de prednisone.
- L'étude SWOG Intergroup 99-16 avait également comme critère de jugement principal l'amélioration de la survie (26). Sept cent soixante dix patients ont été inclus. La survie globale s'est montrée significativement meilleure dans le bras docetaxel-estramustine (18 mois versus 16 mois, HR : 0.80, p=0,01), de même que la survie sans progression (6 mois versus 3 mois, p< 0,0001) et le taux de réponse biologique (50% versus 27%, p<0,0001). Par rapport à l'étude précédente, il faut surtout noter au plan de la toxicité 15% de complications cardio-vasculaires.
Avec la démonstration pour la première fois, dans deux études de phase III, d'un bénéfice en survie, le docetaxel seul ou combiné au phosphate d'estramustine a fait la preuve d'une chimiosensibilité potentielle du cancer de prostate.
Le docetaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines associé &um tumulo; 10 mg/j de prednisone, qui entraîne une amélioration de la survie comparable avec moins de complications thrombo-emboliques que la combinaison avec le phosphate d'estramustine, est devenu le nouveau standard de traitement des formes hormono-résistantes.
En dépit de ces résultats encourageants, le moment idéal pour initier la chimiothérapie reste controversé. Si son indication n'est pas discutable en cas de cancer métastatique symptomatique, il n'y a pas de preuve quant à l'intérêt de la débuter précocement lors d'un échappement biologique isolé.
Il est actuellement recommandé de disposer d'au moins deux augmentations successives du PSA au-dessus de la référence antérieure et que la valeur dépasse 5 ng/ml. L'indication de commencer la chimiothérapie dépendra de considérations individuelles.
Recommandations concernant la chimiothérapie cytotoxique dans les cancers de prostate.
1. Indications limitées aux tumeurs métastatiques en échappement biologique, (après vérification d'absence de syndrome de retrait et contrôle d'une testostéronémie < à 0,5 ng /ml).
2. Deux augmentations consécutives du PSA au-dessus du précédent contrôle (de la référence antérieure) doivent être documentées (Niveau de preuve II).
3. Avant traitement, les taux sériques du PSA doivent être > &um tumulo; 5 ng/ml pour assurer une interprétation correcte de l'efficacité thérapeutique (Niveau de preuve II).
4. Les bénéfices potentiels de la chimothérapie cytotoxique et les effets secondaires attendus doivent être discutés individuellement avec chaque patient (Niveau de preuve III).
5. Chez les patients avec un HRPC, candidats à une chimiothérapie, le docetaxel à la dose de 75 mg/m2 tous les 21 jours a montré un bénéfice significatif en survie globale et représente le traitement standard (Niveau de preuve I).
6. Chez les patients avec des métastases osseuses symptomatiques, le docétaxel et la mitoxantrone sont des options thérapeutiques reconnues (Niveau de preuve I).
Pour essayer d'améliorer les résultats, de nombreux essais de combinaisons avec notamment des traitements ciblés ont fait l'objet d'études de phase I-II (calcitriol, thalidomide, bevacizumab, exisulid, capecitabine. ) ou sont en cours d'évaluation. Jusqu'à présent, aucune association de docétaxel avec un autre cytotoxique n'a démontré son intérêt.
Plusieurs essais de phase III avec des traitements ciblés sont actuellement en cours :
- l'étude CALGB 90401 (1020 patients prévus) qui évalue l'apport du bevacizumab, anticorps monoclonal anti-VEGF.
- l'étude SWOG 0421 qui randomise l'addition de l'atrasentan, un antagoniste sélectif de l'endothéline A (930 patients prévus)
- l'étude ASCENT-2 qui va évaluer l'effet du calcitriol, molécule ciblant le récepteur nucléaire de la vitamine D, en combinaison avec le docétaxel (900 patients prévus)
- enfin les deux études de thérapies vaccinales, VITAL-1 et VITAL-2, (600 patients chacune) qui évaluent le G-VAX®, préparation vaccinale utilisant des cellules allogéniques issues de deux lignées tumorales prostatiques transfectées par le gène du GM-CSF puis irradiées pour empêcher leur division cellulaire ultérieure.
4. Traitement de chimiothérapie de deuxième ligne.
Les patients traités par une chimiothérapie à base de docetaxel dans le cadre dŒun HRPC métastatique sont en progression dans les 6 à 8 mois qui suivent. Des traitements de deuxième ligne font l'objet d'études de phase II et de phase III. Il n'existe actuellement aucun traitement standard reconnu en deuxième ligne. Une reprise du docetaxel chez les patients ayant présenté une bonne réponse initiale et présentant un intervalle libre de plusieurs mois a permis d'obtenir une réponse biologique chez plus de la moitié des patients pour une durée médiane de réponse d'environ six mois (27-29).
L'étude SPARC (30) a évalué récemment l'intérêt potentiel du satraplatine, un sel de platine de troisième génération administré par voie orale. Cette étude de phase III a inclus 950 patients en progression après au moins une ligne de chimiothérapie et randomisés entre satraplatine (80 mg/m2 x 5 jours toutes les 5 semaines) plus prednisone et prednisone plus placebo. Il a été retrouvé en intention de traitement une amélioration de la survie sans progression de 33% (HR=0,67, IC 95% : 0,57-0,77) avec une médiane passant de 9,7 semaines à 11 semaines. Le satraplatine augmentait aussi le taux de réponse sur les douleurs (24,2% versus 13,8%, p= 0,005), le taux de réponse antitumorale (6,5% versus 0,6%, p=0,001) et le taux de réponse biologique sur le PSA (25,4% versus 12,4%, p<0,001), bien toléré avec seulement 2,5% d'arrêt de traitement dans le bras satraplatine (0,6 % dans le bras placebo). Le pourcentage de neutropénies de grade 3/4 a été de 21,1%.
5. Les thérapeutiques palliatives et traitements spécifiques des manifestations cliniques.
Afin d'améliorer au mieux la qualité de vie du patient, la phase palliative justifie la prescription de soins de support et de traitements symptomatiques associés (asthénie, anorexie, constipation, nausées-vomissements, etc. ) aux traitements spécifiques dans le cadre d'une collaboration pluridisciplinaire.
a) La prise en charge de la douleur requiert la collaboration de médecins algologues. Le traitement symptomatique est prescrit préférentiellement par voie orale par paliers successifs selon l'intensité mesurée de la douleur. (palier I : antalgiques non opioïdes ; palier II : adjonction d'opioïdes faibles ; palier III : passage aux opioïdes forts) (cf. Recommandations HAS).
- Un traitement orthopédique préventif (cimentoplastie) notamment de lésions vertébrales localisées peut être proposé sur des métastases osseuses en cas de douleur, de lésions lytiques ou d'instabilité mécanique, en association ou après une irradiation.
- Le traitement des métastases douloureuses uniques ou localisées peut être assuré par une radiothérapie centrée sur la zone douloureuse.
- L'irradiation métabolique (par Strontium 89 ou Samarium 153) peut être proposée (en l'absence de thrombopénie) dans la prise en charge de localisations osseuses multiples douloureuses avec une efficacité antalgique dans 70 % des cas, débutant 3 à 4 semaines plus tard et pouvant persister plusieurs mois. Le retentissement médullaire doit être surveillé. Des irradiations successives peuvent se discuter en cas de bonne efficacité initiale. Un traitement sur des masses métastatiques limitées semble préférable avec un meilleur contrôle de la douleur.
- Les signes cliniques de compression médullaire doivent être recherchés en cas de radiculalgie pour proposer rapidement en cas d'épidurite localisée une laminectomie complétée par une radiothérapie ou si plus étendue une association radiothérapie + corticothérapie à hautes doses, afin de limiter les risques de séquelles neurologiques. Le niveau de compression est fréquemment thoracique. L'IRM est l'examen complémentaire essentiel du diagnostic.
- L'utilisation des bisphosphonates qui inhibent la résorption osseuse liée à l'activité ostéoclastique a un effet clinique significatif en terme de diminution des complications squelettiques et réduction des douleurs. Dans l'étude de phase III la plus importante, 643 patients avec des métastases osseuses d'un HRPC ont été randomisés entre 4 ou 8 mg de zolédronate versus un placebo tous les 21 jours pour une durée de 15 mois (31). Avec un suivi de 15 mois et 24 mois, il a été retrouvé une réduction significative des complications squelettiques dans le groupe traité par zolédronate versus placebo (44% versus 33%, p=0,021). La fréquence des fractures pathologiques était significativement diminuée (13,1% versus 22,1%, p=0,015). De plus, le temps jusqu'au premier événement osseux était retardé avec une amélioration de la qualité de vie. L'action sur les douleurs (avec un taux de réponse de 70 à 80%) associée à une bonne tolérance habituelle (fréquence faible d'effets secondaires) font des bisphosphonates un traitement palliatif utile qui doit être envisagé précocement dans la prise en charge des HRPC.
c) Troubles obstructifs urinaires.
- L'obstruction du haut appareil urinaire peut survenir par un envahissement du trigone, du bas uretère, ou par une compression urétérale liée à une masse ganglionnaire. Le drainage de la voie excrétrice se fera au mieux par sonde urétérale double J ou par néphrostomie percutanée unilatérale, privilégiant le coté supposé le plus fonctionnel, ou bilatérale si les troubles métaboliques persistent.
- Une rétention urinaire vésicale fera l'objet d'un drainage par sonde uréthrale ou cystocathéter, suivie éventuellement d'une résection transuréthrale de la prostate (type forage). Le risque d'incontinence post-opératoire doit être évoqué.
- L'anémie est fréquente. Elle est d'installation progressive liée à l'évolution métastatique médullaire, au traitement hormonal, à la chimiothérapie. Des transfusions sont proposées lorsque le taux d'hémoglobine sanguin est < 7 g/100 ml. La prescription d'érythropoïétine peut aussi se justifier.
- Les CIVD sont de pronostic redoutable à court terme, rencontrées le plus souvent comme complications terminales de la maladie.
Recommandations sur le traitement palliatif des métastases osseuses des HRPC.
1. Un traitement par bisphosphonate peut être proposé aux patients présentant des métastases osseuses (l'acide zolédronique a principalement été étudié) pour prévenir les complications osseuses (Niveau de preuve I).
2. Des traitements palliatifs comme la radiothérapie métabolique, la radiothérapie externe, l'utilisation adéquate (adaptée) des antalgiques doit être envisagée précocement dans la prise en charge des métastases osseuses symptomatiques (Niveau de preuve II).
Recommandations de suivi du cancer de la prostate.
Le suivi du cancer de la prostate reste une préoccupation quotidienne pour les urologues et les cancérologues en charge de cette pathologie aux multiples présentations cliniques. Le suivi du cancer de la prostate permet de détecter les récidives pouvant bénéficier de traitements efficaces. Il est également important de surveiller l'apparition des éventuels effets secondaires induits par les traitements et de les prendre en charge (objectif de la prévention tertiaire). Les modalités de suivi proposées en 2005 ont peu évolué en deux ans, si ce n'est l'intégration de la « surveillance active » qui prend place dans les cancers à faible risque de progression, avec des critères bien précis. Les modalités du suivi du cancer de la prostate varient selon l'âge physiologique et la morbidité compétitive, le stade de la tumeur, les facteurs pronostiques au moment du diagnostic et la séquence thérapeutique réalisée. Les attitudes recommandées sont rapportées dans 2 tableaux récapitulatifs avec des niveaux de preuve qui restent faibles (Niveau III et IV).
I. Objectifs du suivi.
La surveillance a pour objectif de :
- Mettre en évidence d'éventuels effets secondaires ou complications des traitements effectués, notamment lors des premières consultations de suivi et les prendre en charge.
- Aider le patient à s'adapter à une situation nouvelle après un traitement et à rassurer.
- Diagnostiquer précocement le type de récidive : locale avec la possibilité d'un traitement curatif ; métastatique avec la mise en oeuvre d'un traitement précoce dont l'efficacité est supérieure à un traitement différé en termes de qualité de vie et de survenue de complications graves [1].
- Mettre en évidence une progression de la maladie, notamment chez les patients en abstention­surveillance (avec traitement différé en cas de progression) ou en surveillance active, et chez ceux sous simple traitement hormonal afin d'optimiser une prise en charge plus globale [2, 3].
- Évaluer les résultats d'une attitude thérapeutique pour les patients inclus dans des essais thérapeutiques (10 à 15% des patients cancéreux) [4]. La liste des essais thérapeutiques actuels (notamment GETUG-AFU) est consultable sur les sites urofrance et fnclcc. fr.
- Déterminer la valeur des facteurs pronostiques, tels que la cinétique du PSA et son temps de doublement.
Comment différencier une récidive locale d'une extension métastatique après traitement à visée curative ?
La perception d'une anomalie au toucher rectal, le délai entre le traitement local et la détectabilité du PSA, les facteurs pronostiques pré- et per-thérapeutiques (stade et PSA initial, stade pathologique pT et pN, score de Gleason, atteinte des vésicules séminales, statut des limites chirurgicales), le temps de doublement du PSA permettent une estimation du risque et du type de récidive locale ou à distância. En général, la récidive biologique précède presque toujours la récidive clinique (d'environ 2 à 3 ans).
1. Après prostatectomie totale.
- La récidive locale est vraisemblable en cas d'élévation tardive du PSA après le geste chirurgical (délai ≥ 2 ans), si le temps de doublement du PSA est > &um tumulo; 12 mois et la vélocité & lt; &um tumulo; 0,75 ng/ml/an [5]. D'autant plus que la pièce opératoire montre une atteinte capsulaire (pT3a) ou des limites d'exérèse (marges) positives (R1 voire R2) et l'absence de grade de Gleason 4 majoritaire) [6-8].
- La récidive à distance signant une évolution métastatique est plus probable lorsque le PSA augmente précocement après la prostatectomie (dans la première année), que le temps de doublement du PSA est < &um tumulo; 6 mois, la vélocité & gt; 0,75 ng/ml/an ; ce d'autant que l'examen anatomo-pathologique objective un envahissement des vésicules séminales (pT3b) ou des ganglions (pN+), et/ou une faible différenciation tumorale (grade de Gleason 4 ou 5 majoritaire) [7, 9] .
2. Après radiothérapie à visée curative.
Il est difficile de distinguer une récidive locale d'une récidive métastatique, car les biopsies de la prostate restent positives chez plus de 40% des patients deux ans après la fin de la radiothérapie ou peuvent être faussement négatives [10]. Les patients présentant une récidive locale après radiothérapie ont un temps de doublement du PSA d'environ 12 mois versus 3 mois en cas de récidive locale et/ou métastatique [11]. Un délai court entre le traitement local et la progression biologique est plutôt associé &um tumulo; une évolution métastatique [9].
3. Après curiethérapie interstielle prostatique.
Près d'un tiers des patients ont une augmentation transitoire du PSA (« spike » ou « bounce »), le plus souvent de 0,2 à 3 ng/ml, parfois plus importante et pouvant dépasser la valeur du PSA initial. Ce phénomène de rebond, qui traduirait une prostatite inflammatoire radio-induite (nécrose avec libération du PSA intra-cellulaire), survient entre 12 et 24 mois voire plus et peut simuler une récidive biologique. La régression est progressive et des biopsies ne seront réalisées au-delà de 2 ans que si l'augmentation du PSA est linéaire et confirmée sur plusieurs dosages [12].
4. Après ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU)
Le risque de récidive biologique est faible lorsque la valeur du PSA à 3 mois est inférieure à 1 ng/ml chez un patient traité par HIFU pour un cancer localisé de la prostate de bon pronostic ou pronostic intermédiaire, situations qui représentent les indications retenues la charte AFU [14]. Les biopsies habituellement réalisées dans le suivi sont le plus souvent corrélées à l'information biologique.
II. Moyens du suivi.
1. Clinique.
- Interrogatoire à la recherche de symptômes d'évolution de la maladie (signes d'obstruction vésico-prostatique, signes compressifs pelviens, vasculaires, troubles rectaux, douleurs osseuses).
- Evaluation des effets secondaires, des complications des traitements effectués et du retentissement psychologique.
- Examen général (aires ganglionnaires, palpation abdominale, examen du squelette) et TR annuel.
2. Biologique.
a) Modalités du dosage du PSA dans le suivi après traitement.
La mesure du PSA 2 à 3 mois après l'initiation du traitement puis tous les 6 mois pendant 3 ans puis tous les ans pendant 10 à 15 ans (en fonction de l'âge et du stade de la tumeur) est recommandée. En cas d'élévation du PSA, il est recommandé de pratiquer un nouveau contrôle avant 3 mois pour certifier l'anomalie et estimer le temps de doublement de la valeur du PSA [8, 15, 16].
Le dosage du PSA ultra-sensible permet de dépister plus précocement la récidive biologique (de 9 mois à 1 an) chez des patients traités avec une intention curative. Il n'a d'intérêt que si un traitement de rattrapage précoce est proposé [17, 18]. Le dosage du PSA libre n'a pas d'indication dans la surveillance ou le suivi après traitement, sauf pour les patients en surveillance pour lesquels l'indication d'un traitement curatif se pose [19].
Le rappel des valeurs antérieures du PSA sur le compte-rendu du biologiste donne une information importante. Les re-dosages du PSA sur les sérums antérieurs conservés n'apportent pas de bénéfice pour la comparaison avec le sérum du suivi après traitement et ne sont pas recommandés.
b) Le dosage de la créatininémie est recommandé en cas de tumeur localement évoluée d'autant plus qu'existent des signes d'envahissement ou de compression urétérale.
c) Le dosage de la testostéronémie ne concerne que les patients sous traitement hormonal : traitement de première intention d'un cancer avancé ou après échec d'un traitement local. Classiquement, une castration efficace est définie par une testostéronémie < 50 ng/dl (soit 0,17 nmol/dl) [20]. Cette définition est valable après orchidectomie, sous blocage androgénique complet et sous agoniste de la LH-RH seul. Cependant, elle ne s'applique pas aux patients qui reçoivent un anti-androgène non stéroïdien seul, car la testostéronémie peut restée augmentée [21]. Le dosage systématique de la testostéronémie n'est pas recommandé. Il est indiqué seulement dans deux situations: en cas de doute quant à l'observance du traitement, et en cas d'élévation du PSA sous traitement hormonal. Le dosage de la testostéronémie permet alors de s'assurer que le traitement a été bien suivi et/ou administré.
d) Les transaminases sont dosées en cas de traitement par un anti-androgène non stéroïdien (flutamide) 1, 3 et 6 mois après le début du traitement ou en cas de symptomatologie digestive.
3. Anatomo-pathologique.
- Biopsie de l'anastomose après prostatectomie totale : elle peut être proposée pour rechercher une récidive locale surtout en cas d'anomalie au TR, mais elle n'est pas recommandée en routine en raison du nombre de faux négatifs. Sa positivité n'exclut pas une maladie systémique. Le stade pathologique, le score de Gleason, le temps de doublement du PSA sont des facteurs prédictifs de récidive intervenant dans la décision de biopsie. Elle est envisagée si une incidence thérapeutique existe ; le taux de positivité des biopsies est très faible pour un PSA < &um tumulo; 0,5 ng/ml et augmente avec l'existence d'une modification du TR et la découverte échographique d'une lésion péri-anastomotique [22].
- Biopsie de la prostate après RTE : son intérêt et ses performances sont très controversées. Une positivité des biopsies 18 à 24 mois après une radiothérapie est corrélée avec un risque de rechute plus important [10]. Cela ne justifie pas cependant la réalisation systématique de biopsies chez tous les patients. Il n'est pas recommandé de réaliser de biopsie si le PSA reste bas ou stable et si le TR est sans modification. Lorsqu'une rechute locale est suspectée et peut faire l'objet d'un traitement radical de rattrapage (rechute clinique locale et PSA < à 10 ng/ml) une biopsie est recommandée.
- Biopsie de la prostate après Ablatherm : des biopsies prostatiques étaient réalisées de principe pour confirmer l'efficacité du traitement (couplées au dosage du PSA) dans la phase d'évaluation initiale de l'HIFU. Il apparaît que le risque de récidive biologique est faible lorsque la valeur du PSA à 3 mois est < &um tumulo; 1 ng/ml chez un patient présentant un cancer localisé de la prostate de bon pronostic ou de pronostic intermédiaire (correspondant aux indications recommandées). La réalisation de biopsies est désormais proposée chez les hommes présentant une valeur du PSA > &um tumulo; 1 ng/ml après HIFU ou en cas de progression biologique à 3 dosages successifs [14].
4. Imagerie.
- Echographie après prostatectomie totale : l'interprétation des images échographiques endo-rectales est soumise aux variations anatomiques de l'anastomose urétro-vésicale post-prostatectomie et à l'absence d'image spécifique de la récidive. Après chirurgie, radiothérapie externe ou curiethérapie l'échographie prostatique n'est pas recommandée en routine.
- Echographie rénale : elle sera réalisée en cas de lésion clinique initiale T3-T4 et/ou de symptômes évoquant un retentissement de la maladie sur le haut appareil urinaire.
- La scintigraphie osseuse n'est pas recommandée dans le suivi d'un patient asymptomatique mais sur des données individuelles lorsque dépendra une décision de traitement, notamment lorsqu'un traitement de rattrapage à visée curative est envisagé. Elle est indiquée s'il existe des symptômes ou si on observe une élévation rapide du PSA [23]. En l'absence d'autre critère une scintigraphie osseuse à la recherche d'une dissémination métastatique n'est pas indiquée lorsque le PSA est < &um tumulo; 5 ng/ml pour les patients traités par PR ou RT et lorsque le PSA est inférieur à 20 ng/ml pour les patients non traités [24]. Le contrôle scintigraphique osseux d'une maladie métastatique traitée par hormonothérapie n'est pas conseillé en l'absence de symptomatologie clinique ou pour des valeurs du PSA < &um tumulo; 20 ng/ml.
- Tomodensitométrie abdomino-pelvienne : l'examen sera effectué &um tumulo; la recherche d'une évolution ganglionnaire en cas de rechute biologique après prostatectomie totale si on envisage un traitement de rattrapage ou avant la mise en route d'un traitement médical si une cible mesurable est nécessaire pour évaluer l'efficacité du traitement..
- IRM du rachis : elle peut être réalisée en cas de suspicion d'atteinte vertébrale.
- Densitométrie osseuse : elle est conseillé dans le bilan initial des patients susceptibles de recevoir un traitement de longue durée par blocage androgénique complet. Un contrôle densitométrique après 3 à 5 ans est souhaitable.
III. Rythme du suivi.
Il dépendra des facteurs pronostiques liés au patient, aux caractéristiques de la tumeur et à la prise en charge thérapeutique initiale : modalités différentes pour une tumeur intra-capsulaire de bas grade avec une valeur de PSA initiale peu élevée et pour un cancer peu différencié opéré avec des limites chirurgicales positives [6].
Principes du suivi du cancer de la prostate.
Toucher rectal annuel.
- PSA total sérique : 1er dosage avant 3 mois, 2ème dosage à 6 mois, puis semestriel pendant 3 ans puis annuel pendant 10 à 15 ans (en fonction de l'âge et de la tumeur).
- Transaminases : en cas de traitement par anti-androgène non stéroïdien à 1, 3 et 6 mois après le début du traitement ou en cas de symptomatologie digestive.
- Créatininémie : en cas de tumeur localement évoluée, de signes d'envahissement ou de compression urétérale.
- Scintigraphie osseuse si évolution biologique (PSA > à 5 ng/ml après PT ou RT ou PSA > à 20 si surveillance) ou clinique.
- Échographie rénale si lésion clinique T3-T4 symptomatique.
- TDM abdomino-pelvienne si suspicion d'atteinte ganglionnaire ou IRM en cas de suspicion d'atteinte vertébrale.
- Pet-scan : pas d'indication reconnue.
- Échographie et biopsies de la région péri-anastomotique après prostatectomie ou de la prostate après radiothérapie ou curiethérapie : non recommandées en routine.
- Biopsies prostatiques après Ablatherm si PSA > &um tumulo; 1 ng/ml après traitement ou si élévation continue de la valeur du PSA sur 3 dosages successifs à 3 mois.
IV. Recommandations pratiques de suivi.
1. Pour les patients ayant eu un traitement à visée curative.
Valeur sérique du PSA total après prostatectomie totale.
Après prostatectomie totale, un premier dosage du PSA total sérique est recommandé avant 3 mois, puis à 6 mois. Si le PSA total est indétectable, un dosage semestriel pendant les 3 premières années et ensuite annuel [8, 15] pendant 10 à 15 ans (ou plus en fonction de l'âge). Le PSA peut être dosé plus fréquemment en fonction de facteurs de risque de récidive ou dans le cadre d'essais thérapeutiques. Quand il n'y a pas de cancer résiduel, le PSA s'abaisse rapidement en 4-6 semaines du fait de sa demi-vie (2-3 j.) jusqu'à une valeur indétectable (< 0,1 ng/ml).
Il n'y a pas de consensus sur la valeur du seuil pour signifier l'échec biologique : le nadir optimal est < &um tumulo; 0,1 ng/ml (ou < à 0,07 ng/ml qui représente la limite de détection biologique) pour les différentes méthodes de dosages, mais le seuil peut encore être à 0,4 ng/ml pour certains auteurs [25]. Les patients dont la valeur du PSA est comprise entre 0,1 et 0,2 ng/ml ne présentent pas tous une progression clinique ou biologique [26] : la persistance de tissu bénin résiduel (surtout s'il existe des limites chirurgicales positives en tissu sain) peut expliquer la détectabilité du PSA, mais doit être un diagnostic d'exclusion.
Un seuil de PSA > &um tumulo; 0,2 ng/ml est actuellement retenu pour définir l'échec biologique, éventuellement confirmé par un ou deux dosages successifs du PSA à 3 mois [26].
La récidive biologique ainsi définie correspond à 2 situations distinctes :
- le PSA ne s'abaisse pas jusqu'à un taux indétectable 6 à 8 semaines après prostatectomie totale : soit par la persistance de tissu prostatique résiduel, soit par l'existence de métastases asymptomatiques et infra-cliniques au moment du diagnostic et du traitement.
- le PSA s'élève après un période d'indétectabilité post-opératoire : le délai de la récidive et la vitesse d'élévation définie par le temps de doublement du PSA ont une valeur pronostique importante [6].
L'intérêt du toucher rectal dans le suivi carcinologique de la prostatectomie totale est faible : une anomalie du TR est toujours accompagnée d'une augmentation de la valeur du PSA. Le TR après prostatectomie totale n'est recommandé qu'en cas de PSA détectable, ou il s'agit d'une tumeur de grade élevé ou si le risque de rechute locale est important [27, 28].
Après une radiothérapie externe (RTE), il n'y a pas de valeur seuil définie contrairement à ce qu'il se produit après une chirurgie. Un nadir < &um tumulo; 1 ng/ml ou même < &um tumulo; 0,5 ng/ml est corrélé avec une meilleure probabilité de survie [29, 30]. L'obtention du nadir peut cependant être très tardive après radiothérapie (jusqu'à 36 mois) [30-32]. Le dosage du PSA est réalisé habituellement tous les 6 mois pendant 3 ans puis une fois par an pendant au moins 10 ans (ou plus en fonction de l'âge).
Selon les critères de l'ASTRO, la rechute biologique après radiothérapie était définie par une élévation du PSA sur trois dosages successifs à un mois d'intervalle [33]. En 2007, l'élévation du PSA de + 2 ng/ml au-dessus du nadir (nadir + 2) est le signe le plus fiable pour définir une récidive ou une persistance tumorale (critères de Phoenix) (Niveau de preuve II) [34].
Le temps de doublement du PSA lors de la rechute est un facteur pronostique important et permet d'évoquer préférentiellement une rechute locale (s'il est long) ou une dissémination à distance (s'il est court < à 6 mois) [9, 11, 31, 32, 35, 36].
En cas d'hormonothérapie néo-adjuvante ou associée à une radiothérapie, la cinétique du PSA est modifiée de façon prolongée. Un traitement hormonal de trois mois peut repousser d'un an la rechute biologique. Un traitement adjuvant de 3 ans (comme effectué dans le protocole de l'EORTC) a une influence encore plus grande limitant ainsi la valeur du PSA comme paramètre du suivi.
Un rebond du PSA (« PSA bounce ») correspondant à une re-élévation transitoire du PSA, supérieure à 15% de la valeur de PSA précédente, sur 6 mois, dans les 60 mois suivant le traitement initial par radiothérapie externe ou curiethérapie interstitielle [29]. Ce rebond survient en moyenne 9 mois après le traitement et n'a pas de valeur prédictive défavorable, même si un plus grand risque de récidive biologique est observé chez les patients présentant des fluctuations importantes du PSA [30, 37].
Après radiothérapie, le TR est effectué systématiquement de façon annuelle ou en cas de symptomatologie urinaire ou d'élévation du PSA pour déceler une récidive locale clinique.
Le suivi repose sur le dosage du PSA total et sur la pratique du TR pendant une durée calquée sur la radiothérapie externe. La régression du PSA est lente, permettant l'obtention du nadir entre 2 et 4 ans, voire la 5ème année ; le nadir optimal est inférieur à 1 ou 0,5 ng/ml (même 0,3 ng/ml) [38] ; la durée du nadir est également corrélée à un pronostic favorable. L'échec biologique était défini par les critères du consensus de l'ASTRO (3 élévations successives du PSA après l'obtention du nadir) [33]. Cette définition est difficile à appliquer en raison du phénomène de rebond [12]. Le critère actuellement retenu est, comme pour la radiothérapie externe, celui défini a Phenix, nadir+ 2 ng/ml [34].
Après curiethérapie il n'y a pas de consensus sur la fréquence des dosages même s'il est habituel de doser le PSA tous les 6 mois pendant plus de 10 ans. L'indication de biopsies prostatiques dans le cas d'une augmentation du PSA après curiethérapie doit tenir compte du phénomène de rebond et reposer sur la possibilité d'un traitement de rattrapage local. Ces biopsies ne sont habituellement pas faites dans les 2 années après la curiethérapie pour minimiser le risque de complications locales.
Après curiethérapie comme après radiothérapie externe, la biopsie rectale doit être évitée en cas de rectite radique, en raison du risque de fistule prostato-rectale [39].
1. Facteurs pronostiques d'évolution tumorale après HIFU.
La progression après traitement par HIFU est définie dans les protocoles d'évaluation :
- par la positivité d'une biopsie de contrôle, quelle que soit la valeur du PSA.
- ou pour les patients présentant des biopsies négatives, 3 augmentations successives de la valeur du PSA avec une vélocité sur un an > &um tumulo; 0,75 ng/ml.
La persistance d'un foyer cancéreux sur les biopsies après une première séance HIFU peut faire proposer la réalisation d'une seconde séance de traitement par HIFU ou une radiothérapie.
Le suivi après traitement par HIFU repose sur le dosage du PSA et dans certaines situations, des biopsies de la prostate. Un dosage du PSA est réalisé 3 mois après l'application des ultrasons. Le nadir du PSA après traitement est un facteur pronostique majeur.
- Si la valeur du PSA est < &um tumulo; 1 ng/ml à 3 mois, le risque de récidive est faible. Une surveillance semestrielle du PSA est proposée pendant 3 ans. Il n'y a pas de nécessité &um tumulo; réaliser des biopsies de la prostate.
- Si la valeur du PSA est > &um tumulo; 1 ng/ml à 3 mois, des biopsies prostatiques sont réalisées (3 à 6 mois après l'application des ultrasons).
Les biopsies peuvent être renouvelées en cas d'élévation significative du PSA ou de trois augmentations successives de sa valeur.
En cas de foyer tumoral résiduel révélé par la biopsie prostatique :
- Les patients présentant un cancer résiduel (biopsie positive) et une valeur du PSA ascendante sont habituellement retraités par une nouvelle séance d'HIFU.
- Les patients porteurs d'un foyer cancéreux résiduel associé &um tumulo; une valeur du PSA basse (< à 2 ng/ml), avec une vélocité faible peuvent faire l'objet d'une surveillance. Un retraitement reste possible à tout moment au cours du suivi.
- Les patients présentant un PSA ascendant isolé, sans biopsie positive objectivée, font l'objet d'une surveillance incluant la recherche de foyers métastatiques (TDM, scintigraphie osseuse).
La date optimale pour réaliser le retraitement se situe au-delà du sixième mois après le traitement initial.
2. Pour les patients en surveillance.
Deux approches différentes sont décrites : l'abstention-surveillance et la surveillance active [40]. Classiquement, l'abstention­surveillance consistait en la recherche de signes de progression clinique avec instauration d'une hormonothérapie à l'apparition de symptômes liés à l'évolution tumorale ; un dosage du PSA était réalisé tous les 6 mois pendant 4 ans, puis annuellement [15, 41-44].
Plus récemment, a été décrite la modalité de « surveillance active » reposant sur le suivi du PSA tous les 3 à 6 mois et de l'extension locale avec mise en oeuvre d'un traitement actif (et parfois à visée curative) dans le cas de progression avérée [45]. Elle a pour but de ne traiter à visée curative que les patients qui ont une tumeur à risque évolutif. Le rythme de surveillance sera adapté &um tumulo; l'âge et aux pathologies associées. La surveillance repose sur le toucher rectal, le PSA tous les 3 mois pendant deux ans puis tous les 6 mois en l'absence de modification. De plus, 10 ou 12 biopsies seront réalisées de principe à 1 an puis tous les 3 à 5 ans jusqu'à 80 ans. Un traitement curatif sera proposé aux patients présentant des modifications du toucher rectal ou un temps de doublement du PSA < &um tumulo; 3 ans ou l'apparition de grade de Gleason 4 ou 5 (score ≥ à 7) sur les biopsies de surveillance [46-49].
3. Pour les patients traités par hormonothérapie.
Après l'initiation d'un traitement hormonal, la valeur du PSA nadir est corrélée au temps de survie sans récidive. L'abaissement du PSA est observé pendant une durée moyenne de 18 mois, puis peut survenir une augmentation du taux, ce qui définit l'hormono-indépendance.
Après traitement hormonal, un premier dosage du PSA est recommandé &um tumulo; 3 mois pour déterminer le nadir après traitement. La date d'obtention du nadir du PSA est un facteur pronostique (plus favorable si < à 3 mois). Un dosage des transaminases est recommandé dans le cadre d'un traitement par anti-androgène non stéroïdien (flutamide) à 1, 3 et 6 mois après le début du traitement ou en cas de symptomatologie digestive. Une numération sanguine régulière est souhaitable en cas de traitement hormonal prolongé par BAC pour vérifier l'absence d'anémie sévère. Chez les patients à risque (antécédents de fracture, sous-poids, intoxication alcoolo-tabagique, corticothérapie, antécédents familiaux d'ostéoporose. ) la réalisation d'une ostéodensitométrie est recommandée [15, 50].
En cas d'utilisation du zolédronate, une surveillance régulière de la fonction rénale et de la calcémie est indiquée selon les recommandations récentes des agences de régulation. La prise synchrone de vitamine D est également recommandée.
L'échappement hormonal n'est évoqué qu'après échec d'une hormonothérapie bien conduite, vérification d'une testostéronémie effondrée et confirmation de l'absence de syndrome de retrait défini par la poursuite de l'ascension du PSA, 4 semaines après l'arrêt de l'anti-androgène (6 semaines avec le bicatulamide). L'indication d'une chimiothérapie se discute en règle en cas de métastases symptomatiques et de métastases viscérales. Une scintigraphie osseuse (complétée par des radiographies standard ou une IRM osseuse) et un scanner abdomino-pelvien permettent d'évaluer l'extension tumorale et d'anticiper la survenue de complications osseuses ou urologiques pouvant bénéficier d'un traitement spécifique.
Le but du traitement chimiothérapique étant d'améliorer la survie et la qualité de vie, la surveillance doit être essentiellement clinique pour apprécier le bénéfice et les effets secondaires de ces traitements.
Il faut distinguer deux situations :
- Pour les patients traités par chimiothérapie dans le cadre d'essais cliniques, une baisse confirmée de 50 % du PSA représente le critère de réponse biologique reconnu internationalement pour évaluer les résultats thérapeutiques [51]. Le PSA y est dosé de façon protocolaire avant chaque cycle de chimiothérapie.
- Dans la pratique courante, un contrôle biologique aussi étroit ne se justifie pas.
La radiothérapie métabolique (strontium, samarium), du fait de sa myélotoxicité impose de respecter un intervalle d'au moins un mois avec la chimiothérapie et une surveillance hématologique. Les toxicités potentielles des irradiations à visée symptomatiques (essentiellement des métastases osseuses douloureuses) dépendent de la localisation, de l'importance des champs et des réserves médullaires du patient.
Enfin, cette phase palliative (médiane de survie de 12 à 18 mois) nécessite une prise en charge et un suivi de la douleur et des soins de support par des équipes spécialisées.
Tableau récapitulatif des recommandations de suivi du cancer de la prostate.
1. Abstention surveillance.
- PSA semestriel pendant 4 ans, puis annuel.
- PSA tous les 3 à 6 mois couplé au TR.
- Bilan local par biopsies à un an puis tous les 2-3 ans.
- Premier dosage du PSA total sérique avant 3 mois ; deuxième dosage à 6 mois, puis si le PSA est indétectable, dosage semestriel pendant 3 ans et ensuite annuel pendant 10 à 15 ans (voire plus en fonction de l'âge).
- Un seuil de PSA > &um tumulo; 0,2 ng/ml est actuellement retenu pour définir l'échec biologique, éventuellement confirmé par un ou deux dosages successifs du PSA à 3 mois [26].
- Le délai de la récidive et la vitesse d'élévation définie par le temps de doublement du PSA ont une valeur pronostique importante.
- Le TR est recommandé en cas de PSA détectable ou s'il s'agit d'une tumeur de grade élevé ou si le risque de rechute locale est important.
- Après RTE un dosage sérique du PSA est recommandé tous les 6 mois pendant 3 ans puis tous les ans pendant au moins 10 ans.
- Il n'y a pas de valeur seuil définie.
- Un nadir < &um tumulo; 1 ng/ml ou même < &um tumulo; 0,5 ng/ml est corrélé avec une meilleure probabilité de survie.
- L'obtention du nadir peut être très tardive (> à 36 mois).
- On définit la rechute par une élévation du PSA à nadir + 2 ng/ml.
- En cas d'hormonothérapie associée la cinétique du PSA est modifiée et ces critères ne sont plus applicables.
- Un rebond du PSA peut survenir dans les mois qui suivent le traitement sans valeur prédictive défavorable.
- Un TR annuel est recommandé.
- Le délai d'apparition de la rechute et le temps de doublement du PSA ont une valeur pronostique importante.
5. Après curiethérapie par implants permanents.
- Il n'y a pas de consensus sur le rythme et la durée du suivi : un dosage du PSA tous les 6 mois et un TR annuel sont habituellement réalisés pendant une durée de 10 ans.
- Un PSA nadir < &um tumulo; 0,5 ng/ml est corrélé &um tumulo; une meilleure probabilité de survie.
- On définit la rechute par une élévation du PSA à nadir +
2 ng/ml. Ces critères sont plus difficiles a appliquer dans les premières années en raison du phénmène de rebond.
- L'indication de biopsies de prostate en cas d'augmentation du PSA doit tenir compte du phénomène de rebond et repose sur les possibilités de traitement de rattrapage local.
6. Après traitement par ultra sons de haute fréquence (HIFU)
- Un dosage du PSA est réalisé 3 mois après l'application des ultrasons.
- Un nadir de PSA < &um tumulo; 1 ng/ml (voire 0,5 ng/ml) à 3 mois est corrélé &um tumulo; un risque de récidive faible.
- La réalisation de biopsies prostatiques de contrôle est proposée de principe pour une valeur de PSA nadir > &um tumulo; 1 ng/ml, ou en cas d'augmentation continue de la valeur du PSA sur 3 prélèvements successifs, ou si la vélocité annuelle du PSA dépasse > &um tumulo; 0,75 ng/ml.
- Une surveillance semestrielle du PSA peut être proposée pendant 3 ans, puis annuelle.
- L'échec du traitement par HIFU est définie : par la positivité d'une biopsie de contrôle ou pour les patients présentant des biopsies négatives, 3 augmentations successives de la valeur du PSA avec une vélocité sur un an > &um tumulo; 0,75 ng/ml.
Les comptes rendus synoptiques anatomo-pathologiques pour le cancer de la prostate.
Les fiches de compte-rendu synoptique concernant les biopsies prostatiques et les pièces de prostatectomie totale adoptées par l'INCa résultent du travail conjoint de pathologistes d'horizons professionnels et géographiques différents, de cancérologues, de radiothérapeutes et d'urologues membres du CCAFU exerçant dans les secteurs public, PSPH et libéral. A ces compte-rendus standardisés sont associés des manuels d'utilisation pour aider le pathologiste à utiliser la fiche standardisée, en définissant chaque item. Ils permettent de justifier la présence des différents items de la fiche au moyen de références bibliographiques, et servent de guide pour la prise en charge des différents prélèvements en pathologie cancérologique selon les recommandations de bonnes pratiques.
I. biopsies prostatiques.
Le conditionnement, l'acheminement et la prise en charge initiale des prélèvements doivent clairement être définis entre l'urologue et le pathologiste.
1. Réalisation.
La feuille de demande accompagnant les prélèvements biopsiques doit être correctement remplie, comportant l'identité du patient, du préleveur, de l'urologue, les données du toucher rectal, le taux du PSA total exprimé en ng/ml, les valeurs du rapport PSA libre / PSA total (PSA L/T) exprimé en % et tout renseignement utile (antécédent de cancer de prostate familial, biopsies antérieures, traitement : inhibiteur de la 5 alpha-réductase, radiothérapie, hormonothérapie, chimiothérapie . ) à l'interprétation des biopsies.
En l'absence de signe clinique une cartographie prostatique en sextant avec 10 à 12 biopsies en fonction du volume prostatique est suffisante, à raison d'une à deux biopsies par flacon et par sextant dûment étiqueté [1-3]. Afin de ne pas surcharger les structures de pathologies, le Club d'Uropathologie en accord avec le Comité de Cancérologie de l'Association Française d'Urologie et l'INCa recommande de réaliser un pot (1flacon) par sextant biopsié. En cas de tumeur cliniquement avancée (T3 ou T4), il est possible de regrouper les biopsies par côté (2 flacons) [3, 4]. En cas de prélèvement dirigé sur un nodule, ceux-ci doivent être mis dans un flacon à part clairement identifié. Les biopsies de chaque sextant doivent être mises dans un flacon avec un volume adéquat de formol à 10% [3, 5]. Bien que les experts européens préconisent que la biopsie soit mise par le préleveur, directement en cassette entre deux mousses imbibées de formol, afin d'éviter les erreurs de manipulations [2], il n'existe pas de recommandations françaises sur ce sujet. Quelle que soit la technique utilisée pour les prélèvements (biopsies en sextant, biopsies dirigées) la garantie d'une bonne analyse et d'une bonne interprétation est assurée par la transmission au laboratoire des prélèvements correctement fixés et repérés.
c) Prise en charge technique dans les structures de pathologie.
La réception et la prise en charge des prélèvements font l'objet de procédures écrites. Chaque prélèvement est enregistré et porte un numéro qui sert de référence lors de toutes les étapes techniques et d'analyse conduisant au diagnostic, au compte rendu, à la codification et à la cotation [6]. Des logiciels informatiques doivent être utilisés afin de permettre l'identification et la traçabilité des prélèvements. Un mode d'enregistrement des cas adressés pour consultation et relecture doit également être établi.
Bien qu'il n'existe pas de référentiel, il est souhaitable qu'un délai raisonnable concernant la réponse des biopsies prostatiques soit envisagé et défini d'un commun accord entre l'urologue et le pathologiste. Le délai de 15 jours habituellement recommandé pour les autres cancers ne s'applique pas en pathologie prostatique. La bonne communication entre les cliniciens et les pathologistes est le garant d'une transmission et d'une prise en charge optimales des prélèvements. La notion « d'urgence » diagnostique doit pouvoir être appréciée par le pathologiste et le clinicien doit être averti du délai nécessaire pour la technique et l'interprétation lors d'une demande d'examen en urgence [6]. Des voies d'acheminement et consignes spéciales doivent être mises en place pour ce type de prélèvements.
Pour chaque flacon transmis, les 2 à 3 prélèvements biopsiques seront soigneusement mis dans une cassette, qui après un passage de 24 heures dans un automate à inclusion, seront manuellement récupérées pour être minutieusement inclus à plat dans de la paraffine liquide. Après solidification, la paraffine formera un bloc, à partir duquel un(e) technicien(ne) effectuera sur un microtome, une série de 3 à 6 niveaux de coupes de 3 microns d'épaisseur. Les lames seront ensuite colorées par l'hématéine éosine safran (HES), et confiées au pathologiste pour interprétation. En cas de foyer suspect ou de lésion d'interprétation difficile, de nouvelles coupes destinées à une étude immunohistochimique peuvent être réalisées.
2. Analyse et interprétation.
La rédaction des comptes-rendus doit être claire, concise, compréhensible, et doit correspondre à la terminologie internationalement utilisée. Le compte-rendu doit prendre en compte 4 types diagnostiques : cancer, PINHG, foyer suspect, bénin [1, 2]. En cas de cancer sur une ou plusieurs biopsies, le pathologiste doit fournir au clinicien toutes les informations pertinentes lui permettant de mettre en oeuvre le traitement le plus adapté [7]. Le diagnostic de cancer de la prostate repose sur un ensemble d'arguments histologiques, facilement analysables sur les colorations standard. Sont pris en compte la disposition des glandes et l'aspect des cellules prostatiques en comparaison avec les glandes prostatiques normales. Les critères permettant de porter un diagnostic de malignité reposent sur un faisceau d'arguments, comportant des signes majeurs, architecturaux et cytologiques et des signes accessoires ayant une bonne valeur d'orientation. En l'absence de cancer, toutes les lésions bénignes (atrophie, hyperplasie post-atrophie, hyperplasie des cellules basales, hypertrophie musculaire, prostatite destructive intense. ) seront décrites succinctement.
Le système de grading selon Gleason, système internationalement reconnu, considéré comme un standard et adopté par l'OMS, existe depuis 1966 [1, 8, 9]. Il est basé sur les anomalies architecturales observées à faible grossissement sur une coloration standard et comporte 5 grades (1 à 5) qui constituent les 9 groupes architecturaux observés.
&touro; Le grade 1 observé dans la zone de transition sur les pièces d'adénomectomie, de prostatectomie ou sur les copeaux de RTUP, ne doit pas être retrouvé sur des biopsies. Il correspond le plus souvent à un foyer d'hyperplasie adénomateuse atypique.
&touro; Le grade 2 qui correspond à un cancer bien différencié de la zone de transition est rarement retrouvé sur les biopsies et peut s'observer sur les copeaux de résection.
&touro; Le grade 3 observé dans les cancers de la zone périphérique est le plus souvent retrouvé sur les biopsies.
&touro; Le grade 4 observé dans les cancers de la zone périphérique correspond à une fusion des glandes tumorales.
&touro; Le grade 5 correspond à un cancer indifférencié.
Le score de Gleason s'établit en effectuant la somme des deux grades les plus représentés, dans un ordre décroissant. S'il existe trois grades ou plus, le score de Gleason modifié prend en compte le grade le plus représenté et le grade le plus péjoratif. La présence de foyers de grade élevé : 4 et/ou 5 étant un facteur prédictif péjoratif actuellement reconnu il est important de signaler leur présence dès que celui-ci est ≥ &um tumulo; 5% du volume tumoral et le grade le plus faible est généralement ignoré.
Recommandations actuelles concernant le score de Gleason.
Les recommandations actuelles soulignent l'intérêt de rapporter le score observé biopsie par biopsie [4, 10, 11]. Sil existe des scores différents sur deux biopsies, lorsqu'une biopsie est de score 8 = 4 + 4 et l'autre de score 7 = 3 + 4 ou de score 6 = 3 + 3, l'utilisation d'un score global inciterait à ne proposer qu'un score 7 = 4 + 3 minimisant la présence d'un foyer agressif et risquant de faire proposer un traitement non adapté [4, 10, 11].
Le score de Gleason est comme tous les systèmes de grading très lecteur dépendant. Le taux de variabilité inter - et intra-observateur reste très élevé, avec une concordance modérée : Kappa 0,435­0,7, pour les scores exacts, mais avec globalement une concordance correcte : Kappa 0,76­0,93 si l'on accepte une variation de +/- 1 [12]. La sur-évaluation du score de Gleason observé entre les biopsies et les pièces de prostatectomies totales s'explique par les difficultés d'interprétation liées au caractère aléatoire des prélèvements et à l'hétérogénéité du cancer de la prostate : 90% des cancers ont plus de 3 grades et 15% plus de 4 grades [13].
La mesure de la longueur des biopsies renseigne sur la qualité des prélèvements obtenus. La longueur des biopsies influence le taux de détection des cancers. La longueur moyenne des biopsies doit être au moins de 10 mm [9, 10, 14-18].
Précisions concernant les biopsies positives.
1 Le nombre et le site des biopsies positives, facteurs prédictifs du volume tumoral doivent être indiqués [19]. Un nombre de biopsies positives > &um tumulo; 3 et la présence de biopsies positives au niveau de la base sont des facteurs prédictifs d'extension extra-capsulaire [20].
2 La longueur du foyer tumoral sur une biopsie calculée en mesurant la distance existant entre tous les foyers tumoraux, reste un des facteurs histo-pronostiques des plus reproductibles à établir, directement lié au volume tumoral [21]. En cas de foyers multiples séparés de plus de 2 mm, de même morphologie et de même score, il faut mesurer la distance totale des foyers de cancer incluant la zone entre les foyers tumoraux. En cas de morphologie différente, mettre la longueur de chaque foyer séparés du signe + (1 + 2) [21]. A partir de cette mesure, il est possible de déterminer le % d'envahissement tumoral (longueur des foyers tumoraux / longueur totale des biopsies), facteur prédictif indépendant d'extension extra-capsulaire et de rechute biologique après prostatectomie totale [2, 21-23]. Les patients ayant un envahissement < &um tumulo; 34% ont un risque faible de rechute biologique alors que les patients avec un envahissement tumoral > &um tumulo; 50% ont un risque élevé [21].
Le compte-rendu doit préciser le statut de la capsule, uniquement si celle-ci est visible. Lorsque le foyer tumoral est à distance : la capsule est saine ; lorsque le foyer tumoral infiltre la graisse et/ou lorsqu'il existe une infiltration d'un filet péri-nerveux extra-capsulaire, la capsule est alors franchie et objective un stade pT3.
3 L'infiltration des filets nerveux intra-prostatiques reste un sujet débattu considéré pour certains comme un facteur prédictif d'extension extra-prostatique (pT3) [24-26]. Les recommandations européennes préconisent de préciser la taille des filets nerveux [21]. Une infiltration d'un filet nerveux de plus d'1 mm de diamètre doit être considérée comme une infiltration extra-capsulaire. Seule l'infiltration d'un espace péri-nerveux extra-capsulaire a de la valeur, témoignant d'une extension extra-capsulaire (pT3).
Sur les comptes-rendus, seule la présence de PIN de haut grade doit être signalée [27, 28]. Le diagnostic de PINHG ne doit pas être utilisé pour décrire un foyer suspect ou être confondu avec des lésions atrophiques, une hyperplasie post-atrophique, une hyperplasie des cellules basales ou être posé devant des glandes de la zone de transition. Le diagnostic de PIN de haut grade se définie par la présence d'anomalies cytologiques évocatrices du cancer dans une architecture normale. Lorsqu'un traitement à visée curative n'est pas envisagé (espérance de vie < à 10 ans, choix du patient. ) de nouvelles biopsies ne sont pas recommandées, en l'absence d'autres critères de suspicion. La probabilité de découvrir un cancer sur des biopsies itératives après un diagnostic de PINHG varie de 27 à 79% des cas. Ce taux varie en fonction de la technique initiale employée de 2 à 100% en fonction du nombre de biopsies [29].
Le terme de foyer suspect (synonyme de lésion ambiguë, foyer limite, foyer suspect de malignité) s'applique pour décrire un foyer de prolifération micro-glandulaire ayant des atypies cytologiques et/ou architecturales insuffisantes pour permettre d'évoquer le diagnostic de cancer et pour affirmer un diagnostic de bénignité. L'acronyme ASAP n'est pas un diagnostic et doit être oublié [27-32]. En cas de foyer suspect, bien que les recommandations européennes préconisent une deuxième lecture (deuxième avis), cette attitude n'est que rarement réalisée en France [33]. Une réponse collégiale est préconisée en cas de foyer suspect, témoignant d'une interprétation consensuelle d'au moins deux pathologistes, avec réalisation d'une étude immuno-histochimique. Líutilisation des anticorps dirigÈs contre les cellules basales (CytokÈratines de haut poids molÈculaireÝ: 34bE12, CK 5/6 ou p63) et les cellules tumorales prostatiques (p504s, AMACR), permettent de corriger le diagnostic dans 80% des cas [33-35].
Le site exact des biopsies présentant des foyers suspects doit être clairement identifié, car la réalisation de nouvelles biopsies selon le schéma suivant : 3 biopsies dans le(s) sextant(s) suspect(s), 2 biopsies dans le(s) sextant(s) voisin(s) et 1 biopsie dans les autres sextants, permet de retrouver un foyer de cancer dans 21 à 63% des cas [36]. Le nombre de biopsies ayant un diagnostic de foyer suspect est un indicateur de qualité, dont le seuil ne doit pas dépasser 3%.
La définition d'un cancer avec foyer minime n'est pas unanime [37]. Plusieurs définitions existent : moins 3 biopsies envahies, sans grade 4 ou 5 et moins de 50% d'envahissement par biopsies ; présence d'un foyer de cancer ≤ &um tumulo; 1 mm ou < &um tumulo; 5% du volume des biopsies prostatiques ; présence d'un foyer de cancer ≤ &um tumulo; 3 mm présent sur une seule biopsie ; présence de 2 micro-foyers sur 2 biopsies au plus avec un score de Gleason < &um tumulo; 7 ; présence d'un foyer < &um tumulo; 1 champ à l'objectif 40 [38]. Dans la pratique anatomo-pathologique qui est recommandée en France, le terme de foyer minime est appliqué aux biopsies prostatiques qui présentent un foyer de cancer ≤ &um tumulo; 1 mm sur 1 seule biopsie. Le système de grading s'applique aux foyers minimes ≤ &um tumulo; 1 mm, en sachant qu'un foyer de petite taille n'est pas synonyme d'un cancer de bas grade. En cas de foyer minime ≤ &um tumulo; 1 mm, la corrélation entre le score observé sur les biopsies et celui retrouvé sur la pièce de prostatectomie est de 57% [3].
En l'absence de cancer , toutes les lésions bénignes comme : atrophie, hyperplasie post-atrophie, hyperplasie des cellules basales, hypertrophie musculaire. peuvent être décrites succinctement sans être rappelées dans la conclusion, sauf s'il s'agit d'une prostatite destructive intense.
II. Résection trans-uréthrale.
L'analyse des copeaux de résection trans-uréthrale de la prostate confiés au pathologiste a pour but de rechercher la présence d'un cancer non détecté cliniquement.
1. Interprétation des copeaux de RTUP.
Le poids du matériel doit être signalé, ainsi que la quantité de matériel prélevé (poids en g. et nombre de blocs), si le matériel a été inclus et examiné en totalité ou partiellement. Les recommandations internationales, préconisent d'inclure la totalité des copeaux jusqu'à concurrence de 8 cassettes (ou 15 grammes) [39, 40]. Dans certains cas, il est possible d'inclure d'emblée tout le matériel réséqué en fonction du contexte clinique (sujet jeune, taux de PSA élevé).
2. En cas de cancer observé sur copeaux de RTUP.
En cas de cancer, il faudra préciser le score de Gleason et le pourcentage d'envahissement tumoral. Les cancers de score 4 à 6 correspondent le plus souvent à des carcinomes de la zone de transition, alors que les carcinomes de score 7 et plus correspondent à une extension à la zone centrale d'un carcinome périphérique, qu'il faudra savoir évaluer par la pratique de biopsies.
En pratique on distingue :
&touro; Les cancers de stade pT1a qui occupent 5% ou moins de la totalité du matériel réséqué et qui ont un score de Gleason < &um tumulo; 7, sans contingent de grade 4 ou 5.
&touro; Les cancers de stade pT1b qui occupent plus de 5% de la totalité du matériel réséqué et / ou qui ont un score de Gleason ≥ &um tumulo; 7 avec présence d'un contingent de grade 4 ou 5.
Pour déterminer le stade, il faut donc inclure la totalité du matériel restant au-delà de 8 cassettes afin de calculer le pourcentage de copeaux envahis (sauf si le stade pT1b a pu être déterminé sur les 8 premières cassettes). En l'absence de cancer, la description des lésions observées doit être succincte, les autres lésions associées comme l'état de la muqueuse urétrale sont précisés .
III. Pièce d'adénomectomie.
Il n'y a pas de consensus sur la quantité de blocs histologiques à réaliser : un minimum de 1 bloc par 5 g. de tissu peut être recommandé en s'aidant de l'aspect macroscopique de la pièce.
IV. Pièce de prostatectomie totale.
L'interprétation des pièces de prostatectomie totale élargie a pour but d'apporter des facteurs histo-pronostiques dont dépend l'agressivité du cancer de la prostate. Ces critères sont repris dans les tables de PARTIN, les nomogrammes de KATTAN permettant d'évaluer la probabilité de survie sans récidive biologique et de proposer au patient une surveillance simple ou un éventuel traitement adjuvant : hormonothérapie, radiothérapie et/ou chimiothérapie [41, 43].
1. Renseignements cliniques devant accompagner une pièce de prostatectomie totale.
L'existence d'un traitement antérieur (RTUP ; radiothérapie ; Ablatherm, hormonothérapie, chimiothérapie, instillations endo-vésicales type BCG ou Mitomycine) devra être signalée par l'urologue, permettant au pathologiste de pouvoir correctement évaluer les foyers tumoraux résiduels [44]. La technique chirurgicale et la voie d'abord rétro-pubienne, périnéale ou coelioscopique, l'existence d'une éventuelle préservation des bandelettes neuro-vasculaires, et/ou du col vésical devront être signalées. Afin d'éviter la présence de fausses limites (marges) positives, les incisions capsulaires iatrogènes devront être signalées. En cas d'examen extemporané, la nature du prélèvement examiné, le résultat de l'examen extemporané, le résultat après fixation et l'état de la concordance devront être précisés.
2 Prise en charge macroscopique d'une pièce de prostatectomie totale.
Après avoir encré la prostate à l'aide de deux couleurs distinctes, la pièce de PT une fois fixée pendant 48 à 72 heures dans du formol à 10%, sera analysée selon le protocole de Standford : isolement de l'apex, du col et de la base qui seront coupé de façon sagittale et para-sagittale, puis coupes étagées de la prostate selon un plan perpendiculaire à sa face postérieure sur 3 à 5 mm d'épaisseur et recoupes selon un plan frontal et sagittal pour une inclusion dans des cassettes standard ou en grande coupes [42].
Les résultats de l'analyse histologique dépendent de la technique d'inclusion.
L'analyse de facteurs pronostiques dépend de la méthode mise en place par le pathologiste pour étudier la pièce opératoire. Seule l'inclusion en totalité de la pièce de PT, selon la méthode de Stanford, permet d'évaluer le plus largement possible l'état des limites chirurgicales (marges), l'extension extra-capsulaire (pT3) et le score de Gleason [43]. Mais, la technique nécessite d'effectuer 30 à 40 blocs par cas, ce qui a un retentissement technique et financier que certaines structures de pathologie ne peuvent supporter. Certaines structures, en accord avec leurs urologues préfèrent opter pour une inclusion partielle de la pièce de prostatectomie, exposant à une sous-estimation du stade tumoral dans 7,4 à 31% des cas, une sous évaluation des « marges positives » dans 12,5 à 62% des cas et à un sous-grading de la tumeur dans 11,5% des cas, en fonction de la technique employée [43]. Les différentes techniques d'inclusion partielle ne peuvent être envisageables qu'à condition que l'apex et la base soient inclus en totalité [42].
Cas particulier de la prostate attenante à une cystectomie.
La fréquence de l'association d'un cancer prostatique à une tumeur vésicale, justifie la recommandation d'une étude soigneuse de la prostate. Seule la recoupe distale apicale est prélevée et étudiée en conisation, la base de la prostate étant attenante à la vessie. Pour les coupes transversales, en cas de grandes cassettes on ne fera qu'un niveau, et pour les cassettes standards, on inclura qu'une tranche sur deux.
3. Compte rendu d'une pièce de prostatectomie totale.
Le pathologiste renseignera la présence de foyers tumoraux en précisant :
&touro; Le score de Gleason du foyer principal et du (es) foyer(s) principal(ux).
&touro; Le siège : zone périphérique ou zone de transition.
&touro; L'état de la capsule prostatique : tumeur intra-capsulaire, extension extra-capsulaire focale ou extensive ainsi que la localisation de la zone de franchissement.
&touro; L'état des limites chirurgicales (marges) : négatives, douteuses ou positives et en cas de positivité : la localisation, le nombre et la mesure de la marge la plus grande.
Le diagnostic de cancer s'établit selon les critères habituels à ceux utilisés pour la lecture des biopsies. Dans plus de 95% des cas, il s'agit d'adénocarcinome commun de type acineux ou comportant une variante morphologique : mucineuse, à petites cellules, à cellules spumeuses, en bague à châton. Plus rarement, il s'agit d'un adénocarcinome de type canalaire (ductal), pur ou associé au type acineux, avec là encore des variantes morphologiques : cribriforme, papillaire ou solide. Les éléments histo-pronostiques les plus importants sont : le stade pathologique, le score de Gleason, et l'état des marges chirurgicales (Niveau de preuve I). Les autres données telles que le volume tumoral, sa localisation, la présence de lésions intra canalaires ou la multifocalité sont plus accessoires [39-44].
b) Particularités du score de Gleason sur les pièces de prostatectomie totale.
Comme pour les biopsies, le score de Gleason s'établit en effectuant la somme des deux grades les plus représentés, dans un ordre décroissant. En cas de trois grades ou plus, le score de Gleason sera établi pour chaque foyer présent et le score global modifié ne prendra en compte que le grade le plus représenté et le grade le plus péjoratif. La présence de foyers de grade élevé : 4 et/ou 5 étant un facteur prédictif péjoratif actuellement reconnu il est important de signaler leur présence dès que celui-ci est ≥ 5% du volume tumoral et le grade le plus faible est généralement ignoré [23,45].
c) Le volume tumoral peut être apprécié en appliquant la formule de CHENr x hauteur) ou être estimé en % d'envahissement global. Des logiciels permettent de calculer le volume tumoral [46].
Le stade pathologique est apprécié par la classification pTNM 2002.
&touro; Le stade pT0 est établi lorsque aucune tumeur n'est retrouvée sur la pièce de prostatectomie. Cette situation (« vanishing cancer syndrome ») est rare (0,1 à 0,6 % des cas). En dehors de l'erreur diagnostique lors de la PBP, cette situation peut se rencontrer après résection endo-urétrale pré-opératoire effectuée à titre diagnostic ou après hormonothérapie [42].
&touro; Le stade T1 est un stade clinique qui est réservé aux cancers non palpables découverts sur résection (T1a et T1b) ou sur PBP à l'occasion d'une élévation du PSA sérique (T1c). Toutes les tumeurs observées, même les plus petites et/ou siégeant dans la zone de transition sont au moins de stade pT2 [42].
&touro; Le stade pT2 correspond aux tumeurs intra-prostatiques. pT2a : moins de 50% d'un lobe, pT2b : plus de 50% d'un lobe et pT2c : atteinte des deux lobes (quelque soit le % d'envahissement tumoral) [42].
&touro; Le stade pT3 correspond aux cancers de la prostate localement avancés : pT3a : extension extra capsulaire quelque soit le côté ; pT3b : atteinte des vésicules séminales. Dans les compte-rendus, le pathologiste pourra préciser le siège et l'importance de l'extension extra-capsulaire selon les critères définis par EPSTEIN : focal : 1 champ à l'objectif 40 et pas plus de 2 hauteurs de coupe, et extensif si > 2 champs et/ou sur plus de hauteurs de coupe. Enfin, le caractère uni ou pluri focal de l'extension sera précisé [42].
Dans les zones où la capsule est absente (apex, base) l'extension extra-capsulaire n'est pas déterminable. Par conséquent, la présence de glandes tumorales au sein de fibres musculaires striées ne signifie pas l'atteinte du sphincter. Une invasion péri-neurale extra-capsulaire par une colonisation isolée d'un nerf situé dans l'espace péri-prostatique, même sans invasion de la graisse qui entoure cette section nerveuse, doit être considérée comme un stade pT3a. L'envahissement capsulaire simple, sans franchissement, n'a pas d'incidence pronostique : il ne doit pas être pris en compte ni signalé pour éviter toute confusion. Il faut proscrire le terme d'« invasion capsulaire » trop ambigü, mais utiliser plutôt les termes de franchissement capsulaire ou d'extension extra capsulaire [42].
e) Les limites (marges) chirurgicales.
L'état des limites ou marges chirurgicales s'apprécie sur toute la hauteur de la prostate préalablement encrée :
&touro; Une limite ou marge est négative (R0) lorsque la tumeur est à distance de l'encre. La marge négative peut être en position intra-prostatique : marge négative en tissu sain ou être en position extra-prostatique. Une limite ou marge positive (R1) peut être intra-prostatique (pTx R1), extra-capsulaire (pT3 R1), unique ou multiple, focale ou étendue [24, 42].
&touro; Une limite ou marge est douteuse lorsqu'il existe du tissu tumoral très près de la ligne encrée sans la chevaucher, résultant d'un artéfact technique (coupe histologique incomplète, électrocoagulation intempestive . ). En cas de marge douteuse, une étude immunohistochimique avec l'anticorps p504s permet de préciser si les glandes écrasées observées au contact de l'encre sont tumorales [24, 35, 42].
&touro; Une limite ou marge est positive dès qu'une glande tumorale arrive au contact de l'encre, quelque soit sa localisation et sa taille. En cas de limite ou marge positive, la longueur de la plus grande marge et/ou la longueur totale des marges seront mentionnées [42].
L'état des limites (marges) chirurgicales est évalué indépendamment des valeurs du pTNM par la lettre R (R0 : limite ou marge négative, R1 : limite ou marge positive). Une limite (marge) positive peut s'associer à n'importe quel stade pathologique : soit à une tumeur extra-capsulaire pT3a, soit à une tumeur intra-capsulaire pT2. Lorsqu'une tumeur pT2 atteint la limite (marge) de résection de la prostate, sans mise en évidence de franchissement capsulaire (marge iatrogène par incision intra capsulaire), il s'agit d'un stade pT2X ou de « pT2 avec limite (marge) positive » parce qu'une extension extra capsulaire dans cette zone n'est pas exclue.
4. Examen extemporané de la zone d'insertion des bandelettes neuro-vasculaires.
Afin de diminuer l'incidence des limites (marges) chirurgicales positives au niveau postéro-latéral, certaines équipes ont préconisé l'examen extemporané de la zone d'insertion des bandelettes neuro-vasculaires. Cette technique, qui nécessite une phase d'apprentissage, est réalisable à la condition d'avoir un matériel technique : cryostat, sur place dans le bloc ou a proximité. Après repérage par un fil de la zone à analyser, le pathologiste réalise une tranche de section (quartier d'orange) allant de la base à l'apex après avoir encré la surface de la prostate. Après congélation à ­ 20°C, l'analyse de la coupe au cryostat pourra renseigner l'urologue sur l'état de la limite chirurgicale : négative ou positive [47-49]. En cas de limite (marge) positive une reprise de la bandelette permettra d'obtenir le stade pathologique final. Cette technique est actuellement peu développée du fait des contraintes techniques et de temps. Elle a une spécificité de 100% mais une sensibilité de 66%.
Elle permet de retrouver selon les séries de 13 à 42% de limites (marges) positives au niveau de la zone d'insertion des bandelettes, mais n'élimine pas les marges situées dans d'autres localisations qui persistent dans 14 à 30% des cas [47-49].
5. Données pronostiques accessoires.
Le volume tumoral est un paramètre long et difficile à calculer. Il est actuellement considéré comme un facteur pronostique indépendant corrélé au stade pathologique, au score de Gleason, et à l'état des limites (marges) chirurgicales. Les engainements péri-nerveux, visibles dans 75% à 84% des prostatectomies, sont impliqués dans un des mécanismes de pénétration capsulaire. Leur très grande fréquence contribue à en faire un facteur de faible importance pronostique. La localisation du cancer, paramètre plus facile à apprécier sur des coupes après inclusion en grandes cassettes, permet de distinguer les cancers de la zone de transition mieux différenciés (souvent de score 4-5) que ceux de la zone périphérique (souvent de score 7-8). Du fait de leur localisation, à volume égal, leur stade pathologique est plus faible. Les limites (marges) positives sont observées à la partie antérieure dans le SFMA et parfois à l'apex. La multifocalité est fréquente (85% des cas). Bien que le pronostic soit déterminé par les valeurs de la tumeur principale, la présence de ces foyers tumoraux accessoires et leur localisation peuvent expliquer les données de la biopsie. Les foyers secondaires sont parfois d'un score plus élevé que le foyer principal et leur limite chirurgicale (marge) peut être positive. Les emboles et invasions vasculaires sont rarement observées sur ces pièces de prostatectomie (14% des cas).
Conclusão.
L'utilisation d'un langage clair concis, adapté et la rédaction de comptes rendus standardisés facilement reproductibles sont les garants de critères de qualité. Les « comptes-rendus synoptiques » concernant les biopsies prostatiques et les pièces de prostatectomie totale adoptés conjointement par le CCAFU, l'INCA et la Société Française de Pathologie, résultent d'un long travail associant des groupes de pathologistes, d'urologues, de radiothérapeutes et d'oncologues. Ces compte-rendus standardisés répondent à ce principe et leurs réalisations prouvent une fois de plus l'étroite collaboration multidisciplinaire indispensable à la prise en charge optimale d'un patient présentant un cancer de la prostate. Enfin, ils doivent servir de guide pour la prise en charge des différents prélèvements en pathologie prostatique cancérologique selon les recommandations de bonnes pratiques. Ces fiches sont modulables et adaptables par l'ensemble des acteurs. Il est important que les urologues se les approprient et les proposent à leurs pathologistes, afin que ces CR standardisés puissent servir comme une aide à la décision médicale et jouer leur rôle dans l'évaluation des pratiques professionnelles, dans les actions d'assurance de qualité et de formation continue.
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